DE10053383A1 - Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption und Terpene enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption und Terpene enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen als Anhancer der Resorption über Schleimhäute sowie pharmazeutische Zubereitungen zur Applikation über die Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer enthalten.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen als Enhancer der
transmucosalen Resorption (d. h. der Resorption über Schleimhäute) sowie pharmazeuti
sche Zubereitungen zur Applikation über die Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpe
ne als Resorptionsenhancer enthalten.
Die Resorption von Arzneimittelwirkstoffen (im folgenden Wirkstoffen) spielt immer
dann eine Rolle, wenn der Arzneistoff nicht unmittelbar in die Blutbahn oder an die
Stelle der eigentlichen Wirkung appliziert wird oder appliziert werden kann. Unter Re
sorption eines Wirkstoffes versteht man dessen Aufnahme von der Körperoberfläche,
einschließlich der Schleimhäute wie derjenigen des Magen-Darm-Traktes, des Nasenin
nenraumes, des Rachens etc. oder aus örtlich begrenzten Stellen im Körperinneren. Nach
der Resorption gelangt der Wirkstoff in die Blutbahn, von wo aus die Verteilung in den
gesamten Organismus erfolgt. Die Resorption kann über den passiven Mechanismus der
Diffusion aber auch über aktive Transportmechanismen erfolgen.
Da ein Wirkstoff nur dann wirksam werden kann, wenn er in ausreichender Konzentrati
on an den eigentlichen Ort der Wirkung gelangt, ist eine ausreichende Resorption die
Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt, sofern der Arzneistoff nicht direkt in die
Blutbahn injiziert oder an dem Wirkungsort selbst appliziert wird. Die Resorptionsge
schwindigkeit, die Resorptionsquote d. h. das Verhältnis von resorbiertem Anteil zu ap
plizierter Menge und letztlich die erzielbaren Blutplasmaspiegel d. h. die biologische Ver
fügbarkeit eines Wirkstoffes hängen neben anderen Faktoren unter anderem von der aus
reichenden Wasserlöslichkeit, seiner Dissolution, anderen chemischen Stoffeigenschaften
und den physiologischen Gegebenheiten am Applikations- bzw. Resorptionsort ab. Viele
Arzneimittelwirkstoffe sind aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit bis Wasserun
löslichkeit schwierig über Schleimhäute zu resorbieren, was gegen deren Applikation
über eben diese Schleimhäute beispielsweise auf enteralem (oralem und rektalem), nasa
lem, bukkalem, vaginalem oder urethralem Wege spricht.
Wie beschrieben ist die Auflösung eines Arzneistoffes in molekulardisperser Form eine
Voraussetzung für seine Wirksamkeit. Ausmaß und Geschwindigkeit der Dissolution
werden bei schwerlöslichen Wirkstoffen zum determinierenden Faktor für die Liberation
und Resorption und damit zum entscheidenden Kriterium for die biologische Ver
fügbarkeit überhaupt. Daneben bestimmt die Azidität eines Arzneistoffes, die im pKa-
Wert ihren quantitativen Ausdruck hat, zu einem Großteil sein Verhalten im Organismus.
In Abhängigkeit vom pH des vorliegenden wäßrigen Milieus (Magen- und Darminhalt
etc.) und dem pK-Wert der Substanz stellt sich ein Gleichgewicht zwischen undissoziier
ten (neutralen) und dissoziierten (ionisierten) Molekülen ein. Zur Membranpermeation
(= Resorption) sind nur die neutralen Arzneistoffmoleküle befähigt (non-ionic diffusion).
Die Löslichkeit und z. T. auch die Auflösungsgeschwindigkeit werden dagegen vom Dis
soziationsgrad im wäßrigen Milieu bestimmt, denn Ionen sind hydrophil und wasserlös
lich. Der pKa-Wert ist demnach in gleicher Weise bedeutsam für die Freisetzung, die
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Wirkstoffes.
Beispiele für derart schlecht lösliche Substanzen sind u. a. Phenolische Verbindungen wie
z. B. das Silymarin, die niedrige pKa-Werte aufweisen (pKaSilymarin = 6,4; pKPhenol = 9,9).
Ein niedriger pKa entspricht einer verhältnismäßig hohen Azidität. Diese Azidität ist
auch der Grund dafür, dass diese Substanzen im physiologisch neutralen Bereich (pH
7,4) im wesentlichen ionisiert vorliegen. Im sauren Milieu des Mageninhalts (pH 1,9 bis
2,6) sind die Verbindungen praktisch undissoziiert. Im Dünndarm, wo ein pH von 6,3
bis 7,6 herrscht, sind sowohl ionisierte als auch neutrale Moleküle vorhanden. Daraus ist
zu schließen, dass die Resorptionsrate im Magen wegen der Schwerlöslichkeit der neut
ralen Substanzen nur sehr gering ist, während im sauren Bereich die Auflösungsge
schwindigkeit zum determinierenden Faktor werden kann.
Beim pH des Dünndarmmilieus ist die Konzentration an ionisierter und molekular gelös
ter Substanz wesentlich höher. Deshalb ist in diesem Bereich des Gastrointestinaltraktes
mit einer Resorption zu rechnen. Diese Aussage steht im Einklang mit der in vivo be
obachteten Resorption nach peroraler Verabreichung von Silymarin
Für die parenterale Anwendung eines Arzneistoffes, ebenso wie für die pharmakologi
schen und biochemischen Untersuchungen, ist jedoch eine gute Wasserlöslichkeit Vor
aussetzung. Arzneistoffe, deren Löslichkeit unter 0,3% (FDA-Regulations on Bioavaila
bility geben 0.5% an) liegt, gelten als Problemarzneistoffe. Bei solchen Substanzen muß
versucht werden, dass die Auflösung des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt durch ge
eignete Maßnahmen wie Mikronisierung, Salzbildung, Derivatisierung u. dgl. beschleu
nigt wird. Als Alternative hierzu besteht die Möglichkeit der Verabreichung auf parente
ralem Wege.
Andererseits ist eine solche Verabreichung über die Schleimhäute für den Patienten im
Gegensatz zur parenteralen Verabreichung über Injektionen erheblich angenehmer, kön
nen die Präparate selbständig appliziert werden und sind daher mit einer höheren Patien
ten-Compliance verbunden. Dies gilt insbesondere für die enterale Verabreichung d. h.
die Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege.
Die Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, die Resorption schwer resorbierbarer,
d. h. meist schlecht wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe zu verbessern und
so deren Applikation über die Schleimhäute zu ermöglichen beziehungsweise eine bessere
Resorptionsquote für diese Wirkstoffe zu gestatten.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch die Verwendung von Terpenen als
Enhancer der transmucosalen Resorption, d. h. der Resorption über die Schleimhäute.
Dementsprechend werden gemäß der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Zu
bereitungen zur Applikation über Schleimhäute bereitgestellt, enthaltend mindestens ei
nen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übli
che Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Terpenen als Enhancer der Resorption über
Schleimhäute gestattet überraschenderweise eine Erhöhung der Resorptionsquote von
Wirkstoffen, die bislang als schlecht oder nicht resorbierbar betrachtet wurden. Damit
ermöglicht diese Verwendung eine Formulierung von Zubereitungen zur Applikation
über Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene sowie mindestens einen Wirkstoff und
wahlweise Hilfs- und Trägerstoffe enthält, eine überraschende Verbesserung der Resorp
tion dieser Wirkstoffe. Die Erfindung macht somit diese Applikationsformen auch für
bisher schlecht oder nicht resorbierbare Wirkstoffe zugänglich.
Bei dem oder den erfindungsgemäß zu verwendenden Terpenen handelt es sich grund
sätzlich um etherische Öle und/oder ihre terpenoiden Bestandteile in Form der Reinsub
stanzen, deren Derivaten oder Mischungen derselben, wobei letztere Mischungen nicht
notwendigerweise als natürliches etherisches Öl vorkommen müssen. Selbstverständlich
können auch Mischungen von etherischen Ölen oder Ölen und Reinsubstanzen verwendet
werden.
In der Pflanzenwelt sind Terpene weit verbreitet. Sie treten vor allem als Bestandteile der
aus Blüten, Blättern, Früchten, Rinden und Wurzeln gewinnbaren etherischen Öle in Er
scheinung. Alle diese natürlichen etherischen Öle sind erfindungsgemäß verwendbar und
können einzeln und in Form von Gemischen eingesetzt werden. Insbesondere sind unter
den etherischen Ölen zu nennen Thymianöl, Eukalyptusöl, Kiefernnadelnöl, Teebaumöl,
Cajeputöl, Cardamonöl, Minzöl, Salbeiöl und Rosmarinöl, vorzugsweise das Thymianöl.
Der Reinheitsgrad der Öle spielt keine wesentliche Rolle.
Hauptbestandteil dieser Öle sind die Terpene. Grundsätzlich lassen sich die Terpene for
mal als Polymerisationsprodukte des Kohlenwasserstoffs Isopren (C5) auffassen. Die Bio
synthese der Terpene erfolgt gemäß der Isopren-Regel, wobei die Terpene nach der An
zahl der Vielfachen der Isopreneinheiten bzw. der sich daraus ergebenden Anzahl an
Kohlenstoffatomen benannt und oder klassifiziert werden können. Aus den auf diese
Weise gebildeten acyclischen Kohlenwasserstoffen können durch Substitutionen, Oxidationen,
Zyklisierungen, Umlagerungen usw. eine Vielzahl von Verbindungen gebildet
werden. Dementsprechend viele Terpene kommen in der Natur vor. Eine Übersicht fin
det sich beispielsweise bei E. Breitmaler "Terpene Aromen, Düfte, Pharmaka, Pheromo
ne", B. G. Teubner Stuttgard, 1999.
Erfindungsgemäß sind unter dem Begriff Terpen jedoch sowohl die Kohlenwasserstoffe
sowie hiervon abgeleitete ggf. Sauerstoff enthaltende Verbindungen als auch die sich
hiervon ableitenden Alkohole, Ketone, Aldehyde und Ester zu verstehen. Bei dem oder
den Terpenen kann es sich je nach Anzahl der Kohlenstoffatome um Hemiterpene (C5),
Monoterpene (C10), Sesquiterpene (C15), Diterpene (C20), Sesterterpene (C25), Triterpene
(C30), Tetraterpene (C40), Polyterpene, Derivate davon oder Mischungen derselben han
deln. Beispielhafte Grundstrukturen geeigneter Verbindungen sind folgende:
Für die Terpene als Substanzen sind insbesondere zu nennen die Hemiterpene wie z. B.
Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure; die Monoterpene, einschließlich der
acyclischen Monoterpene wie z. B. 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen,
Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Citronellal und der monozyklischen Monoterpene
wie z. B. Cyclopropan- und Cyclobutan-Monoterpene wie Chrysanthemumsäure oder
Junionon, Cyclopentan-Monoterpene wie z. B. Iridoide oder Nepetalactone oder (-)-
Secologanin und (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder
trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (+)-Perillaaldehyd, (-)-
Menthon oder (+)-Carvon, bizyklische Monoterpene wie die Sauerstoff-überbrückten
1,4-Cineol, 1,8-Cineol, oder Ascaridol; die Cyclopropan-Bicyclen Caran und Thujan,
der Cyclobutan-Bicyclus Pinan, sowie die Bicycloheptane Camphan und Fenchan; die
Sesquiterpene wie Farnesane, Bisabolane, Germacrane und Elemane, sowie Humulane.
Besonders bevorzugt sind Thymol, Menthol, Cineol, Borneol, Carvon, Limenon und
Pinan, am meisten bevorzugt ist Thymol.
Die Terpene als Einzelsubstanzen können aus diesen natürlich vorkommenden etheri
schen Ölen isoliert, aber auch auf synthetischen Wege hergestellt werden. Die Verfahren
hierzu sind bekannt.
In jüngerer Zeit wurde bereits die resorptionsverbessernde Wirkung von Terpenen bei
transdermaler Applikation von Wirkstoffen untersucht und in der Literatur beschrieben.
Die transdermale Applikation von Wirkstoffen ist jedoch für den Patienten ebenfalls häu
fig mit Unannehmlichkeiten verbunden, bzw. nur für einen kleinen Teil der Wirkstoffe
zugänglich. Aufgrund des unterschiedlichen Aufbaus und der unterschiedlichen Funktio
nen von Haut und Schleimhäuten war nicht zu erwarten, dass sich diese Wirkung über
tragen lässt.
Die nun überraschend gefundene verstärkende Wirkung (Enhancerwirkung) der Terpene
auf die Resorption über bzw. durch die Schleimhäute kann für die Verabreichung von
Wirkstoffen beispielsweise über die Nasenschleimhaut, die Mundschleimhaut, die Ma
gendarmschleimhäute, die Vaginalschleimhaut oder auch die Harnleiterschleimhaut aus
genutzt werden. Entsprechende pharmazeutische Zubereitungen für diese Applikationen
sind dem Fachmann bekannt.
Gleichermaßen betrifft die Erfindung daher eine pharmazeutische Zubereitung zur Appli
kation über die Schleimhäute, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere
Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -träger
stoffe. Die pharmazeutische Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung kann für die
enterale, nasale, buccale, vaginale oder urethrale Verabreichung formuliert werden. Be
sonders bevorzugt sind enterale, noch stärker bevorzugt orale Darreichungsformen, ins
besondere magensaftresistente Formulierungen, retardierte Formulierungen oraler For
men. Möglich sind aber auch rektale Arzneiformen wie Zäpfchen, vaginale Arzneifor
men wie Suppositorien, sowie nasal anwendbare Zubereitungen, beispielsweise Nasen
sprays.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können daher in Form
von Tabletten, Dragees, Tropfen, Lösungen, Säften, Sirupen, Nasensprays, Vaginalzäpf
chen, oder -tabletten, Kapseln, Granulat, Pellets, Mikrotabletten, Pulver, Rektalzäpfchen
oder Rektalkapseln vorliegen. Besonders bevorzugt sind Hart- oder Weichgelatinekap
seln, gegebenenfalls mit magensaftresistenter Beschichtung, ganz besonders bevorzugt
sind gehärtete Weichgelatinekapseln. Alle diese Zubereitungen sind dadurch gekenn
zeichnet, dass sie ein oder mehrere der wie oben definierten Terpene als Resorptionsen
hancer enthalten.
Zusätzlich enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung
einen Wirkstoff. Bei diesem Wirkstoff kann es sich grundsätzlich um jeden gewünschten
Wirkstoff handeln. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um einen Wirkstoff, dessen
gastrointestinale Absorption oder Resorption verbessert werden kann wie beispielsweise
bei schlecht wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffen. Bevorzugt werden erfindungsgemäß
Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs eingesetzt, ganz besonders bevorzugt
Reinsubstanzen als Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs. Es könnten jedoch genauso Wirk
stoffe synthetischen Ursprungs eingesetzt werden. Unter den Wirkstoffen sind beispiels
weise phenolische Verbindungen wie Phenolcarbonsäuren und deren Derivate (Ester und
Glykoside, mit Flavonoiden acyliert), Flavonoide (Chalkone, Flavone, Flavanone, Fla
vanole, Flavandiole, Flavan-3-ole als freie Aglykone oder als Glykoside, Glykosyle,
Glucuronide, Kaliumsulfatester, oder durch Isopren substituiert, die freien phenolischen
Hydroxylgruppen ganz oder partiell methyliert, Anthocyane und Proanthocyanide, Cu
marine, Pyrone, Lignane, Gerbstoffe und Anthranoide), Isoprenoide Verbindungen (Iri
doide, Sesquiterpene, Diterpene, Triterpene, einschließlich Steroide, Phytosterole,
Tetraterpene) oder Alkaloide zu nennen.
Bevorzugte Beispiele für Extrakte als Wirkstoffe sind Mariendistelextrakt, Rosskasta
niensamenextrakt, Weidenrindenextrakt, Mönchspfefferextrakt, Traubensilberkerzen
krautextrakt, Mäusedornextrakt, Gingkoextrakt, Johanniskrautextrakt, Crataegusextrakt,
Primelblüten- und -wurzelextrakt, Artischockenextrakt, Echinaceaextrakt, Rotwein-
Trockenextrakt, Eichenrindenextrakt, Hamamelisextrakt, Sojaextrakt.
Unter Reinsubstanzen pflanzlichen Ursprungs sind bevorzugt Silymarin, Aescin, Salicin,
Casticin, Genistein, Salicylsäurederivate, Gallotannine, Procyanidine, Primulasaponine,
Efeusaponine, Steroide, Chinasäurederivate, Vitamine und Mineralstoffe zu nennen.
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über mögliche verwendbare synthetische Wirk
stoffe.
Acetazolamid
Acctylsalicylsäure
Allopurinol
Alpronolol
Amilorid
Amitriptylin
Antiarrhythmika
Antibiotika
Antidiabetika
Antiepileptika
Antikoagulantien
Antimykotika
Atenolol
Bendroflumethiazid
Bonzbromaron
Benzthiazid
Betamethason + Ester
Bronchodilatatoren
Buphenin
Bupranolol
Chemotherapeutika
Chlordiazepoxid
Chloroquin
Chlorothiazid
Chlorpromazin Chlortalidon
Clenbuterol
Clomipramin
Clonidin
Co-Dergoerin
Cortison + Ester
Dexamethason + Ester
Dextropropoxyphen
Diazepam
Diazoxid
Diclofenac
Diclofenamid
Digitalisglycoside
Dihydralazin
Dihydroergotamin
Diltiazem
Eisensalze
Ergotamin
Etacrynsäure
Ethinylestradiol
Ethoxzolamid
Fenoterol
Fludrocortison + Ester
Fluphenazin
Furosermid
Gallopamil
Gusnethidin
Hormone
Hydrochlorothiazid (Hydrocortison + Ester)
Hydroflumethiazid
Immunsuppresiva
Ibuprofen
Imipramin
Indometacin
Koronartherapeutika
Levodopa
Lithiumsalze
Magnesiumsalze
Medrxyprogesteron aceotat
Menadion
Melhaqualon
8-Methoxypsoralen
Methyclothiazid
Methyldopa
Methylprodnisolon
Methyltestosteron
Methylthiouracil
Methylxanthine
Metipranolol
Molsidomin
Morphin
Naproxen
Nicergolin
Nifedipin
Norfenefrin
Oxyphenbutazon
Papaverin
Paramethason + Ester
Pentoharbital
Perphenazin
Phenobarbitail
Phenylbutazon
Phytomenadion
Pirenzepin
Polythiazid
Prazosin
Prednisolon + Ester
Prednison + Ester
Probenecid
Propranolol
Propylthiouracil
Rescinnamin
Reserpin
Secbutabarbital
Secobarbital
Spironolacton
Sulfasalazin
Sulfonamide
Thioridazin
Triamcinolon + Ester
Triamteren
Trichlormethiazid
Trifluoperazin
Triflupromazin
Tuberkulostatika
Verapamil
Virustatika
Zytostatika
Acctylsalicylsäure
Allopurinol
Alpronolol
Amilorid
Amitriptylin
Antiarrhythmika
Antibiotika
Antidiabetika
Antiepileptika
Antikoagulantien
Antimykotika
Atenolol
Bendroflumethiazid
Bonzbromaron
Benzthiazid
Betamethason + Ester
Bronchodilatatoren
Buphenin
Bupranolol
Chemotherapeutika
Chlordiazepoxid
Chloroquin
Chlorothiazid
Chlorpromazin Chlortalidon
Clenbuterol
Clomipramin
Clonidin
Co-Dergoerin
Cortison + Ester
Dexamethason + Ester
Dextropropoxyphen
Diazepam
Diazoxid
Diclofenac
Diclofenamid
Digitalisglycoside
Dihydralazin
Dihydroergotamin
Diltiazem
Eisensalze
Ergotamin
Etacrynsäure
Ethinylestradiol
Ethoxzolamid
Fenoterol
Fludrocortison + Ester
Fluphenazin
Furosermid
Gallopamil
Gusnethidin
Hormone
Hydrochlorothiazid (Hydrocortison + Ester)
Hydroflumethiazid
Immunsuppresiva
Ibuprofen
Imipramin
Indometacin
Koronartherapeutika
Levodopa
Lithiumsalze
Magnesiumsalze
Medrxyprogesteron aceotat
Menadion
Melhaqualon
8-Methoxypsoralen
Methyclothiazid
Methyldopa
Methylprodnisolon
Methyltestosteron
Methylthiouracil
Methylxanthine
Metipranolol
Molsidomin
Morphin
Naproxen
Nicergolin
Nifedipin
Norfenefrin
Oxyphenbutazon
Papaverin
Paramethason + Ester
Pentoharbital
Perphenazin
Phenobarbitail
Phenylbutazon
Phytomenadion
Pirenzepin
Polythiazid
Prazosin
Prednisolon + Ester
Prednison + Ester
Probenecid
Propranolol
Propylthiouracil
Rescinnamin
Reserpin
Secbutabarbital
Secobarbital
Spironolacton
Sulfasalazin
Sulfonamide
Thioridazin
Triamcinolon + Ester
Triamteren
Trichlormethiazid
Trifluoperazin
Triflupromazin
Tuberkulostatika
Verapamil
Virustatika
Zytostatika
Die pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können außerdem ge
eignete pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten wie beispielsweise Acryl- und
Methacrylderivate, Alginsäure, Sorbinsäurederivate wie Alpha-octadecyl-omega
hydroxypoly-(oxyethylen)-5-sorbinsäure, Aminosäuren und deren Derivate, insbesondere
Aminverbindungen wie Cholin, Lecithin und Phosphatidylcholin, Gummi arabicum, Aro
mastoffe, Ascorbinsäure, Carbonate wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium-
und Calciumcarbonat und -hydrogencarbonat, Hydrogenphosphate und Phosphate von
Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Carmellosenatrium, Dimeticon, Farbstoffe,
Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Weichmacher, Gelatine,
Glucosesirupe, hochdisperses Siliziumdioxid, Hydromellose, Benzoate, insbesondere
Natrium- und Kaliumbenzoat, Macrogol, Magnesiumoxid, Fettsäuren und deren Derivate
und Salze wie Stearinsäure und Stearate, insbesondere Magnesium- und Calciumstearat,
Fettsäureester sowie Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren, natürliche und künst
liche Wachse wie Bienenwachs, gelbes Wachs und Montanglycolwachs, Chloride, insbe
sondere Natriumchlorid, Polyvidon, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Povidon,
Öle wie Rizinusöl, Sojaöl, Cocosnussöl, Palmkernöl, Zucker und Zuckerderivate, insbe
sondere Mono- und Disaccharide wie Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Lactose,
Maltose, Xylose, Saccharose, Dextrose und Cellulose und deren Derivate, Schellack,
Stärke und Stärkederivate, insbesondere Maisstärke, Talkum, Titandioxid, Weinsäure,
Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit und Xylit und deren Derivate, und Mischungen der
selben. Bevorzugt sind lipophile und amphiphile Hilfsstoffe wie Öle, Wachse, Polyethy
lenglykol und Lecithin.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können mit einer oder mehre
ren Beschichtungen versehen sein. Vorzugsweise sind die festen oralen Darreichungs
formen mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen. Am meisten bevorzugt
liegen sie in Form einer magensaftresistenten, gehärteten Weichgelatinekapsel vor.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten Wirk
stoff und Terpen in einem Verhältnis, bezogen auf Gewicht, in einem Bereich von
1000 : 1 bis 1 : 50. Vorzugsweise liegt das Verhältnis in einem Bereich von 500 : 1 bis 1 : 50,
ganz besonders bevorzugt von 100 : 1 bis 1 : 10. Selbstverständlich hängt das tatsächlich zu
wählende Verhältnis von Wirkstoff zu Terpen sowohl von der Wahl des Wirkstoffs als
auch des zu verwendenden Terpens ab. Optimale Verhältnisse können vom Fachmann
gemäß bekannter Verfahren leicht bestimmt werden.
Die erfindungsgemäße Kombination von schelcht resorbierbaren Wirkstoffen mit Ter
pen(en) ermöglicht eine Verbesserung der Resorption (Absorption) oder Permeation der
schlecht löslichen Wirksubstanzen. Das oder die in der Formulierung enthalte(n) Ter
pen(e) bewirkt/bewirken hier als Resorptionsenhancer eine höhere Bioverfügbarkeit des
Wirkstoffes. Trotz der schlechten Wasserlöslichkeit kann somit über diese Wirkung des
Terpens eine befriedigende Resorption mit allen therapeutischen Konsequenzen erzielt
werden. Aufgrund der Wirkung des Terpens als Resorptionsenhancer kann die Dosierung
des Wirkstoffs gegebenenfalls auch gegenüber der herkömmlichen Dosierung gesenkt
bzw. bei gleichbleibender Dosierung eine verbesserte Wirkung erzielt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung erfolgt auf dem Fachmann bekannte
Weise.
Auf üblichem Wege wird eine gehärtete Weichgelatinekapsel aus den folgenden Substan
zen hergestellt:
Mariendistel-Extrakt (478 mg/Kapsel),
Thymianöl (30 mg/Kapsel),
Lecithin,
Sojaöl,
Cocosnussöl,
Palmkernöl,
gelbes Wachs
Thymianöl (30 mg/Kapsel),
Lecithin,
Sojaöl,
Cocosnussöl,
Palmkernöl,
gelbes Wachs
Hypromellosephthalat,
Dibutylphthalat,
Wasser,
Ethanol,
Aceton
Dibutylphthalat,
Wasser,
Ethanol,
Aceton
Gelatine,
Glycerin,
Sorbit,
Wasser,
Eisenoxid rot und Eisenoxid schwarz
Glycerin,
Sorbit,
Wasser,
Eisenoxid rot und Eisenoxid schwarz
Die Herstellung der Kapsel und deren Befüllung erfolgen auf an sich bekannte Weise.
Die Gesamtmasse der fertigen gehärteten Weichgelatinekapsel beträgt etwa 1370 mg bei
einem Wirkstoffgehalt von 478 mg bzw. 30 mg.
Claims (15)
1. Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 in pharmazeutischen Zubereitungen zur enteralen
Applikation.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem
oder den Terpen(en) um Hemiterpene, Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene,
Sesterterpene, Triterpene, Tetraterpene, Polyterpene, Derivate davon oder Mischun
gen derselben handelt.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
es sich bei dem oder den Terpen(en) um Terpene natürlichen oder synthetischen Ur
sprungs handelt.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das oder die Terpen(e) in Form eines etherischen Öls oder von Gemischen derselben
eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das oder die Terpene ausgewählt sind unter Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Iso
valeriansäure; 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool,
Geranial, (S)-(+)Citronellal, Chrysanthemumsäure, Junionon, Iridoide, Nepetalac
tone, (-)-Secologanin, (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis-
oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (+)-
Perillaaldehyd, (-)-Menthon, (+)-Carvon, 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, Ascaridol; Caran,
Thujan, Pinan, Camphan, Fenchan, Farnesanen, Bisabolanen, Germacranen, Elema
nen und Humulane Derivaten derselben oder Mischungen davon.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur Application über Schleimhäute, enthaltend minde
stens einen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie
wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 zur enteralen Verabreichung.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekenn
zeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Dragees, Tropfen, Lösungen, Säften, Siru
pen, Nasenspray, Inhalationen, Gels, Salben, Vaginalzäpfchen, kapslen, -kugeln, -o
vula oder -tabletten, Kapseln, Granulat, Pellets, Mikrotabletten, Pulver, Rektalzäpf
chen oder Rektalkapseln vorliegt.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekenn
zeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Hemiterpene, Monoterpene,
Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene, Tetraterpene, Polyterpene, De
rivate davon oder Mischungen derselben handelt.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekenn
zeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Terpene natürlichen oder
synthetischen Ursprungs handelt.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekenn
zeichnet, dass das oder die Terpen(e) in Form eines etherischen Öls oder als Ge
misch solcher Öle eingesetzt werden.
13. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das oder die Terpene ausgewählt sind unter Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure;
2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool,
Geranial, (S)-(+)Citronellal, Chrysanthemumsäure, Junionon, Iridoide, Nepetalac
tone, (-)-Secologanin, (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis-
oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (+)-
Perillaaldehyd, (-)-Menthon, (+)-Carvon, 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, Ascaridol; Caran,
Thujan, Pinan, Camphan, Fenchan, Farnesanen, Bisabolanen, Germacranen, Elema
nen und Humulane Derivaten derselben oder Mischungen davon.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekenn
zeichnet, dass der Wirkstoff der Zubereitung ausgewählt ist unter phenolische Ver
bindungen wie Phenolcarbonsäuren und deren Derivate (Ester und Glykoside, mit
Flavonoiden acyliert), Flavonoide (Chalkone, Flavone, Flavanone, Flavanole, Fla
vandiole, Flavan-3-ole als freie Aglykone oder als Glykoside, Glykosyle, Glucuroni
de, Kaliumsulfatester, oder durch Isopren substituiert, die freien phenolischen
Hydroxylgruppen ganz oder partiell methyliert, Anthocyane und Proanthocyanide,
Cumarine, Pyrone, Lignane, Gerbstoffe und Anthranoide), isoprenoide Verbindun
gen (Iridoide, Sesquiterpene, Diterpene, Triterpene, einschließlich Steroide, Phy
tosterole, Tetraterpene) oder Alkaloide oder Mischungen davon.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekenn
zeichnet, dass das Verhältnis von Wirkstoff zu Terpen, bezogen auf Gewicht, im Be
reich von 1000 : 1 bis 1 : 50 liegt.
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