DE102005041613A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom - Google Patents

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Reinhard Horowski
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ergot-Derivaten bzw. Ergolinen zur Prophylaxe und Behandlung von gastrointestinalen und endokardialen Krankheiten, welche durch neuroendokrine Fehlfunktion unterschiedlicher Ätiologie bedingt sind und insbesondere infolge von karzinoiden Tumoren, Reizdarm oder bestimmten Autoimmunerkrankungen auftreten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ergot-Derivaten bzw. Ergolinen zur Prophylaxe und Behandlung von gastrointestinalen und endokardialen Krankheiten, welche insbesondere durch neuroendokrine Fehlfunktionen unterschiedlicher Ätiologie wie beispielsweise karzinoiden Tumoren, Reizdarm oder bestimmten Autoimmunerkrankungen bedingt sind.
  • Ergot-Derivate haben die Eigenschaft, an dopaminerge, α-adrenerge und serotoninerge Rezeptoren des zentralen und peripheren Nervensystems binden zu können. Die agonistische Wirkung von Ergolinderivaten am Dopamin-Rezeptor bildet die Grundlage für die therapeutische Anwendung bei Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Parkinson, Restless Leg Syndrom und Hyperprolaktinämie.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Verwendungen von Ergot-Derivaten bereitzustellen.
  • Die Aufgabe wird durch die in Patentanspruch 1 beschriebenen Indikationen gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, den Beispielen und der Beschreibung.
  • Überraschend wurde festgestellt, dass ausgewählte Ergot-Derivate in einem gut verträglichen Dosisbereich besonders gut für die Behandlung von Karzinoid Syndrom, gastrointestinalen Motilitätsstörungen sowie endokardialen Erkrankungen geeignet sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R4 unabhängig voneinander bedeuten -H, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONN[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C=CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -CR8R9R10, -CR11R12-CR13R14R15, -CR16R17-CR81R19-CR20R21R22, -(CH2)n-CR23R24R25, -CO-CR26R27R28, -CO-CR29R30-CR31R32R33, -CO-CR34R35-CR36R37-CR38R39R40, -CO-(CH2)n-CR41R42R43;
    R2 und R3 stehen unabhängig voneinander für -R6, -R7, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -CO-Alkylrest mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -NH-CO-Alkylrest mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -HN-CO-NHAlkylrest oder -NH-CO-N(Dialkylrest) mit Alkylresten mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein können; einen Arylrest oder Cycloalkylrest oder bicyclischen oder tricyclischen Carbocyclus, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen Heteroarylrest oder Heterocyclylrest oder einen bicyclischen oder tricyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann;
    R5 für einen der Reste -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN oder -NO2 steht;
    R6 – R45 bedeuten unabhängig voneinander -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7 -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH;
    X für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht;
    n eine ganze Zahle von 1 bis 10 bedeutet; sowie
    Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Hydrate, Solvate und Racemate der vorgenannten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von gastrointestinalen und endokardialen Erkrankungen sowie Karzinoid-Syndrom.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Fromel (I) sind basisch und durch Zugabe von organischen oder anorganischen Säuren können Säureadditionssalze erhalten werden. Als Säuren, welche ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) bilden, können die folgenden genannt werden: Schwefelsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Gluconsäure (Glycons., Dextronsäure), Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Tartronsäure (Hydroxymalonsäure, Hydroxypropandisäure), Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, (o-, m-, p-) Toluylsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Naphthylaminsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure (Chininsäure), o-Methyl-Mandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol), Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Aminosäuren wie Methionin, Tryptophan, Arginin und insbesondere saure Aminosäuren wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
  • Bei dem Vorhandensein von sauren Gruppen lassen sich auch Basenadditionssalze bilden, z.B. Alkalimetallsalze sowie Salze mit Aminen. So können Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz oder das Magnesiumsalz, das Calciumsalz, Alkylaminosalze oder Aminosäurensalze, z.B. mit basischen Aminosäuren wie Lysin gebildet werden.
  • Die allgemeinen Formel (I) umfasst auch Stereoisomere, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere und Diastereomerengemische, wobei beispielsweise chirale Verbindungen der folgenden Formeln (II) – (IIE) bevorzugt sind:
    Figure 00050001
  • Ferner ist bevorzugt, wenn R3 Wasserstoff bedeutet. Zudem ist bei allen hierin offenbarten Formeln bevorzugt, wenn R3 die in Formel (II), (IIA) und (IIB) gezeigte Konfiguration besitzt, d.h. aus der Ebene hervortritt und dementsprechend R2 hinter der Ebene liegt. Bevorzugt sind somit die 8-α-Ergoline. Für den Fall, dass X eine Einfachbindung bedeutet, ist die Transstellung der beiden Wasserstoffatome an C-5 und C-10 bevorzugt, wie in den allgemeinen Formeln (III) – (IIIE) dargestellt.
    Figure 00050002
    Figure 00060001
    worin
    die Reste R1 – R45 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • R1 und/oder R4 stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. R3 bedeutet vorzugsweise eine Carbonylgruppe, an welche ein mono-, bi oder tricyclischer Heterocyclus gebunden ist.
  • Ferner ist bevorzugt, wenn R2 einen Rest -NH-CO-NH2, -NN-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2 oder -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2 und insbesondere einen Rest -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2 oder -NH-CO-N[CH(CH3)2]2 bedeutet. Ferner ist in diesem Fall weiter bevorzugt, wenn R3 Wasserstoff bedeutet.
  • In den Formeln (IID) und (IIID) steht R* für einen der Reste R6 – R45, welche sich an ein Stickstoffatom binden lassen. Insbesondere steht R* für eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche in der Kohlenstoffkette auch Kohlenstoffcyclen, Heterocyclen oder aromatische Ringe enthalten kann und deren Kohlenstoffkette des weiteren mit einem oder mehreren der Reste R6 – R45 substituiert sein kann.
  • R** in den Formeln (IIE) und (IIIE) steht für einen der Reste R6 – R45 und vorzugsweise für eine Aminogruppe, Alkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe oder die Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die Alkylgruppen auch Carbocyclen, Heterocyclen und aromatische Systeme umfassen oder enthalten und die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt sowie gesättigt oder ungesättigt und mit einem oder mehreren der Reste R6 – R45 substituiert sein können. Insbesondere bevorzugt für R** sind -CH2F, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3 und -CH2-C≡CH.
  • Insbesondere bevorzugt sind folgende Verbindungen der Formel (I): 8-α-Ergoline, 8-α-1,6-Dimethylergoline, 8-α-1-Methylergoline, 8-α-6-Methylergoline, 8-α-10-Methoxyergoline, Lisurid (CAS-Nr.: 18016-80-3, 3-(9,10-Didehydro-6-methylergolin-8alpha-yl)-1,1-diethylharnstoff), d-Isolysergsäure, d-Isolysergsäureamid, d-Isolysergsäuredi-ethylamid, Protergurid und Tergurid ((+)-1,1-Diethyl-3-(6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff). Im speziellen bevorzugt ist die Verwendung von Tergurid (trans-Dihydrolisurid) und Lisurid.
  • Die vorgenannten Substanzen sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) – (IIIE) eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Karzinoid-Syndrom assoziierter Diarrhoe, Bauchschmerzen, Diarrhoe-prädominanter Form von Reizdarm (irritable bowel syndrom), Chemotherapie-induzierter Diarrhoe, Flush Symptomatik, Herzklappenveränderungen und autoimmun-bedingten Herzklappenveränderungen sowie von gastrointestinalen Erkrankungen, welche durch Mobilitätsstörungen gekennzeichnet sind.
  • In der Literatur sind verschiedene therapeutische Ansatzpunkte zur Behandlung der vorgenannten Erkrankungen diskutiert, von denen zu nennen wären:
    • a) Antagonismus am 5-HT2B Rezeptor insbesondere im Hinblick auf Herzklappenfibrosen und gastrointestinale Motilitätsstörungen,
    • b) Therapeutischer Ansatz über 5-HT1 Rezeptor Agonisten und damit Einwirkung auf den Serotonin-Tonus in Raphe Nuclei (ZNS) über die Wirkung an 5-HT1 Rezeptoren und damit Veränderung der Schmerzempfindlichkeit, welche für Karcinoid-Syndrom und IBS (Reizdarm) typisch sind,
    • c) Verwendung von a-adrenergen Inhibitoren zur Therapie einer Auslenkung des sympathischen Nervensystems durch chronischen Stress,
    • d) Einsatz von Histamin-Antagonisten, da Histamin als Mediator an Ödembildungen bei Karcinoid-Syndrom, und IBS (Reizdarm) an lokalen entzündlichen Reaktionen beteiligt ist, die Motilitätsstörungen nach sich ziehen.
  • Da im Karcinoid-Syndrom die Überreaktion des sympathischen Nervensystems die Freisetzung von Serotonin durch den Tumor triggern kann, d.h. symptomatische Anfälle auslöst und das Symptomspektrum bei Carcinoid Syndrom auch bronchokonstriktive Effekte umfasst, bestehen auch Therapieansätze darin, gefäßerweiternde Stoffe einzusetzen oder durch alpha- und beta-adrenerge Blockade eine Verbesserung der Herzpumpleistung zu erzielen oder insbesondere bei Reizdarm alpha-adrenerge Substanzen zu verwenden, da bei Reizdarm (IBS) eine Überempfindlichkeit des sympatischen Nervensystems auf Stress mit der Auslösung von Diarrhoe-artigen Anfällen belegt ist. Alpha-adrenerge Substanzen entfalten hierbei ihre Wirkung nicht im gesunden Organismus, sondern nur im Krankheitsfall.
  • Aus den verschiedenen Pathomechanismen kann als wahrscheinlich abgeleitet werden, dass nur ausgewählte Patientensubgruppen auf ein definiertes Therapieprinzip ansprechen. In der Regel werden aufgrund der diversen involvierten Mechanismen Kombinationstherapien zu Einsatz kommen müssen. Die Entwicklung von Kombinationstherapien in klinischen Studien ist jedoch
    • a) sehr kostenintensiv,
    • b) nur durchführbar, wenn jedes einzelne Medikament eine bestimmte Mindeststärke, d.h. Mindestwirksamkeit als Monotherapie aufweist, und
    • c) im Hinblick auf Arzneimittelinteraktionen und Sicherheitsaspekte aller Wirkstoffe eine gute Verträglichkeit sichergestellt ist.
  • Überraschend hat sich gezeigt, dass die Verbindungen gemäss allgemeiner Formel (I) zur Therapie von Carzinoid Syndrom eignen, zumal sich mehrere Substanzen der Ergotklasse gerade als fibrosefördernd erwiesen hatten (z.B. Pergolid, Ergotamin). Herzklappenfibrosen sind als eine generelle Nebenwirkung der Ergolin Stoffklasse beschrieben und findet sich als Warnhinweisen auf den Beipackzetteln der meisten Ergolin-haltigen Medikamenten.
  • Darüber hinaus haben auch gastrointestinale Nebenwirkungen wie Erbrechen aufgrund einer starken Dopamin-agonistischen Wirkung von vielen Ergolinderivaten den Fachmann davon abgehalten, Verbindungen der Formel (1) zur Prophylaxe oder Behandlung der vorgenannten Indikationen einzusetzen.
  • Überraschend ist darüber hinaus, dass die erfindungsgemäßen Substanzen, besonders Tergurid und Lisurid und deren Derivate, oder deren wirksame Metabolite über ein breites pharmakologisches Wirkspektrum verfügen, welches insbesondere für die vorgenannten Erkrankungen therapeutisch wertvoll ist.
  • Nach heutigem Verständnis liegt in den vorgenannten Erkrankungen eine Dysregulation der adrenergen, histaminergen sowie serotininergen Systeme vor, welche durch die Kombination von pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen gemäß allgemeiner Formal (I) moduliert, beseitigt oder verhindert werden können. Überraschenderweise manifestieren sich diese Wirkungen in einem gemeinsamen, therapeutisch relevanten und gut verträglichen Dosisbereich und bilden die Basis für eine ganzheitliche Therapie der nachfolgend genannten Erkrankung anstelle einer Behandlung von einzelnen Symptomen.
  • Somit besteht die Überlegenheit der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) bei der Anwendung zur Behandlung und Prophylaxe von gastrointestinalen und endokardialen Erkrankungen wie beispielsweise Karzinoid-Syndrom, mit Karzinoid-Syndrom assoziierter Diarrhoe, Bauchschmerzen, Diarrhoe-prädominanter Form von Reizdarm (irritable bowel syndrom), Chemotherapie-induzierter Diarrhoe, Flush Symptomatik, Herzklappenveränderungen und autoimmun-bedingte Herzklappenveränderungen sowie von gastrointestinalen Erkrankungen, welche durch Motilitätsstörungen gekennzeichnet sind darin, dass sich ihre Wirksamkeit gegen ein breites Symptomspektrum richtet, sie eine höhere Responder-Rate von Patienten im Vergleich zu anderen Therapieprinzipien aufweisen und sie durch eine gute Verträglichkeit gekennzeichnet sind.
  • In diesem Zusammenhang sind insbesondere die Abwesenheit von schweren Nebenwirkung wie Darmverschluss und ischämischer Kolitis, wie sie von bestimmten Serotonin-Antagonisten bekannt sind, auch nach Verabreichung von hohen Dosen von Lisurid oder Tergurid anzuführen. Zudem hat Tergurid als partieller Dopaminagonist kaum emetische Nebenwirkungen und ist deshalb besonders gut für die Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen geeignet.
  • Karzinoide sind sehr seltene Tumoren, die von hormonbildenden Zellen ausgehen und häufig selbst Hormone oder Botenstoffe produzieren. Sie treten bevorzugt im Magen-Darm-Trakt auf. Da die Tumoren sehr langsam wachsen, bleiben sie häufig viele Jahre unentdeckt. Karzinoide (d.h. krebsähnlich) sind Tumoren, die von sogenannten neuroendokrinen Zellen ausgehen. Neuroendokrine Zellen sind nahezu im gesamten Körper verteilt. Aus diesem Grund treten Karzinoide in verschiedenen Organen auf. Besonders häufig betroffen sind der Dünndarm, der Wurmfortsatz, die Bauchspeicheldrüse, der Magen und der Dickdarm (Gastro-Entero-Pankreatische Tumoren = Magen-Darm-Bauchspeicheldrüsen-Tumoren).
  • Etwa die Hälfte aller Karzinoide produziert keine Hormone. Diese Tumoren verursachen deshalb erst dann Symptome, wenn sie durch ihr Wachstum bzw. ihre Ausbreitung im Körper benachbarte Gewebe oder Organe verdrängen. Bei großen Karzinoiden im Bauchraum treten Beschwerden wie Bauchschmerzen, Gewichtsverlust oder Gelbsucht auf. Tumoren im Brustraum können Atemnot und Hustenanfälle verursachen.
  • Funktionell aktive Karzinoide dagegen setzen in größerer Menge Hormone in die Blutbahn frei. In Abhängigkeit davon, welche Hormone gebildet werden, treten unterschiedliche Symptome auf, z.B. leiden die Betroffenen bei überschießender Insulinproduktion an häufiger Unterzuckerung (Hypoglykämie), bei vermehrter Produktion von Gastrin an Sodbrennen und wiederholten Magen- und Dünndarmgeschwüren (Zollinger-Ellison-Syndrom) und zum Teil an chronischen Durchfällen (Verner-Morrison-Syndrom).
  • Karzinoide, die sich im mittleren Abschnitt des Dünndarms befinden, setzen häufig Botenstoffe des Nervensystems wie Serotonin frei. Diese Tumoren führen, vor allem wenn sie bereits in die Leber oder andere Organe gestreut haben, zum so genannten Karzinoidsyndrom. Die Betroffenen leiden typischerweise unter anfallsartig auftretender Rötung des Gesichts (Flush), die sich auch auf Hals und Brustausschnitt ausdehnen kann, sowie unter Herzrasen, Schweißausbrüchen, Atembeschwerden, krampfartigen Bauchschmerzen und Durchfällen. Diese Beschwerden können durch Verabreichung mindestens einer Verbindung gemäß allgemeiner Formel (I) in Einzeldosen von 0,1 – 10 mg wirksam verhindert und/oder behandelt werden.
  • Wie bereits ausgeführt ist sind die Verbindungen gemäß Formel (I) mit oder ohne zusätzlichem antiproliferativen, antimigratorischen, antiphlogistischen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, cytostatischen und/oder cytotoxischen Wirkstoff zur Behandlung von Carcinoid Patienten geeignet.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung gemäß einer oder mehrerer der Formeln (I) – (IIIE) zusammen mit einem antiproliferativen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, cytostatischen und/oder cytotoxischen Wirkstoff verabreicht. Somit ist die vorliegende Erfindung auch auf Wirkstoffkombinationen aus mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) (oder einer der anderen Formeln (II) – (IIIE)) und einem antiproliferativen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, cytostatischen und/oder cytotoxischen Wirkstoff.
  • Als antiproliferative, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, antiinflammatorische, cytostatische und/oder cytotoxische Wirkstoffe eignen sich Alkylierungsmittel, Antibiotika mit zytostatischen Eigenschaften, Antimetabolite, Mikrotubuli-Inhibitoren, Topoisomerase-Inhibitoren, Platin-enthaltende, Alkaloide, Podophyllotoxine, Taxane, Hormone, Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper, Zytokine, Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), 4-Hydroxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cryptophycine, Anginex, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, Lapachol, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Anginex, Na-Uretic-Peptide, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), Chryptophycine, CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, AE-941 (Neovastat®), NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, Ac-YVAD-CMK, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere u.a., synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewo nnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Triazolopyrimidine (Trapidil®), Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron., natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Aristolactam-AII, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B.
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unter Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) oder eines Salzes davon hergestellt wurden.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer aktiven Wirkstoffkonzentration von 0,1 – 10 mg pro Einzeldosis zusammen mit mindestens einem pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Lösungsmittel.
  • Zusätzlich zu der mindestens einen Verbindung gemäß Formel (I) kann die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, cytostatischen und/oder cytotoxischen Wirkstoff enthalten. Geeignete antiproliferative, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, antiinflammatorische, cytostatische und/oder cytotoxische Wirkstoffe wurden bereits oben genannt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzung werden bevorzugt in Form von Tabletten, Schichttabletten, Pillen, Kapseln, Mikrokapseln, Retard-Oralia, transdermalen Systemen, Implantaten, Suppositorien, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Tropfen, Ampullen, Lösungen, Emulsionen, Dispersionen, Pulvern, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen oder Inhalationssprays bereit gestellt und sind insbesondere zur oralen, sublingualen, parenteralen, buccalen, kutanen oder perkutanen Verabreichung geeignet.
  • Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalkohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.
  • Als Bindemittel können zudem Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse eingesetzt werden. Als Gleitmittel können Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, und dergleichen dienen.
  • Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.
  • Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen. Beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser-Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.
  • Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt.
  • Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierte Gelatine oder Stärke hergestellt.
  • Als Sprengmittel können Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis wie beispielsweise Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar sowie Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite verwendet werden. Diese Bestandteile können in Mengen von 2 bis 30 Gew.-% eingesetzt werden.
  • Als Bindemittel können Zucker, Stärke aus Korn, Reis oder Kartoffeln, natürliche Gummis wie Akaziengummi, Gelatine, Tragacanth, Alginsäure, Natriumalginat, Ammonium-Calcium-Alginat, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon sowie anorganische Verbindungen wie Magnesium-Aluminum-Silicate zugesetzt werden. Die Bindemittel könne in Mengen von 1 bis 30 Gew.-% zugesetzt werden.
  • Als Gleitmittel können Stearate wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Kaliumstearat, Stearinsäure, hochschmelzende Wachse als auch wasserlösliche Gleitmittel wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycol und Aminosäuren wie Leucin eingesetzt werden. Derartige Gleitmittel können in Mengen von 0,05 bis 15 Gew.-% verwendet werden.
  • Beispiel 1:
  • Hemmung der Längsmuskulatur im Dünndarm der Ratte durch Tergurid/Lisurid:
  • Männliche Wistar Ratten (Charles River) mit einem Gewicht zwischen 200g und 300g wurden verwendet. 24 Stunden vor Versuchsbeginn wurde das Futter abgesetzt, die Tiere hatten aber weiterhin freien Zugang zu Trinkwasser.
  • Die Ratten wurden durch intraperitoneale Injektion von Na-Phenobarbital (NarcorenR) eingeschläfert, der Dünndarm wurde sofort entnommen, in oxygenierte, eiskalte Krebs-Ringer-Bicarbonat-Lösung überführt und 20 cm des terminalen Ileums präpariert und in fünf bis sechs ca. 1 cm lange Streifen in longitudinaler Richtung präpariert.
  • An den beiden Enden jedes Streifens wurde jeweils eine zirkuläre Ligatur angebracht, von denen man die aborale an einem Haken eines Elektrodenhalters befestigt. Der Elektrodenhalter besteht aus einem Fixationshaken und zwei Platinringelektroden (Abstand voneinander ca. 5 mm), durch die der Muskelstreifen geführt wurde. Der Elektrodenhalter mit den Organstreifen wurde in ein doppelwandiges Bad mit Krebs-Ringer-Bicarbonat-Lösung (Krebs-Ringer-Solution, KRS) eingebracht. Das Organbad wurde durch einen umgebenden Heizkreislauf auf 37°C gehalten und der Puffer mit Carbogen (95% O2, 5% CO2) begast.
  • Das orale Ende der Organsegmente war mit einem isometrischen Kraftaufnehmer verbunden (Swegma Force Displacement Transducer SG 4-500, Swegma, Schweden). Die Segmente wurden derart fixiert, dass entstehende Kräfte in Richtung der longitudinalen Muskulatur registriert wurden. Über den Kraftaufnehmer wurden die isometrischen Kontraktionen in elektrische Spannungsänderungen umgewandelt, verstärkt und registriert. Bei einer Vorspannung von ca. 40 mN wurde das System 30 min. lang equilibriert. Danach wurde das Organbad mehrmals mit KRS gespült und das jeweilige Experiment wurde mit frischem Puffer gestartet.
  • Serotonin wurde kumulativ in Endkonzentrationen von 10–9 – 10–4 zur KRS zugegeben. 1 – 1,5 Minuten nach der jeweiligen Zugabe von Serotonin wurde ein Kontraktionsplateau erreicht. Nach 3 minütiger Stimulation wurde dann die nächsthöhere Konzentration von Serotonin zugesetzt.
  • Im Anschluss an diesen Arbeitsschritt wurde das Inkubationsmedium gegen frische KRS ausgetaucht und über 60-Minuten äquilibriert. Anschliessend wurde die oben beschriebene Inkubation mit Serotonin in Abwesenheit (Kontrolle) oder in Gegenwart von Prüfsubstanz, die über 30 Minuten vorinkubiert wurde, wiederholt. Als Prüfsubstanz wurde Tergurid und Lisurid in Endkonzentrationen von 10–8 und 10–6 mol/l eingesetzt.
  • Zu Ende jedes Experimentes wurde durch 30 μmol/l Acetylcholin die maximal induzierbare Kontraktion bestimmt und die Antwort auf Serotonin als % dieser Maximalkontraktion ausgedrückt. Die Versuche wurden in Triplikaten durchgeführt und Daten als Mittelwert angegeben und graphisch dargestellt (s. 1 und 2).
  • Figurenbeschreibung:
  • 1 zeigt die Serotonin-induzierte Kontraktion des vermessenen Muskelstreifens ohne Anwesenheit einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie bei Anwesenehit von 10–8 bzw. 10–6 mol/l Tergurid als ein repräsentatives Beispiel für eine Verbindung gemäß Formel (I).
  • 2 zeigt die Serotonin-induzierte Kontraktion des vermessenen Muskelstreifens ohne Anwesenheit einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie bei Anwesenehit von 10–8 bzw. 10–6 mol/l Lisurid als ein repräsentatives Beispiel für eine Verbindung gemäß Formel (I).
  • Durch die genannten Substanzen wird die Serotonin-induzierte Kontraktion der Längsmuskulatur des Dünndarmpräparats im Organbad gehemmt. Aus dieser Hemmwirkung kann eine Verlangsamung der Darmmotilität und Verlängerung der Transitzeit im Dünndarm in vivo abgeleitet werden. Diese Wirkung ist therapeutisch bei Diarrhoe-prädominanten Motilitätsstörungen des Darmes therapeutisch erwünscht.

Claims (12)

  1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00180001
    worin R1 und R4 unabhängig voneinander bedeuten -H, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3N7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7 -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H5, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C2H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -CR11R12-CR13R14R15, -CR16R17-CR81R19-CR20R21R22, -(CH2)n-CR23R24R25, -CO-CR26R27R28, -CO-CR29R30-CR31R32R33, -CR8R9R10, -CO-CR34R35-CR36R37-CR38R39R40, -CO-(CH2)n-CR41R42R43; R2 und R3 stehen unabhängig voneinander für -R6, -R7, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -CO-Alkylrest mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -NH-CO-Alkylrest mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -NH-CO-NHAlkylrest oder -NH-CO-N(Dialkylrest) mit Alkylresten mit 1 – 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein können; einen Arylrest oder Cycloalkylrest oder bicyclischen oder tricyclischen Carbocyclus, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; einen Heteroarylrest oder Heterocyclylrest oder einen bicyclischen oder tricyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der mit einem oder mehreren der Reste R8 – R43 substituiert sein kann; R5 für einen der Reste -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN oder -NO2 steht; R6 – R45 bedeuten unabhängig voneinander -H, -ON, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4N9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH5)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH; X für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; n eine ganze Zahle von 1 bis 10 bedeutet; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Hydrate, Solvate und Racemate der vorgenannten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von gastrointestinalen und endokardialen Erkrankungen sowie Karzinoid-Syndrom.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um 8-α-Ergoline, 8-α-1,6-Dimethylergoline, 8-α-1-Methylergoline, 8-α-6-Methylergoline, 8-α-10-Methoxyergoline, Lisurid, d-Isolysergsäure, d-Isolysergsäureamid, d-Isolysergsäuredi-ethylamid, Protergurid oder Tergurid handelt.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um Lisurid oder Tergurid handelt.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Prophylaxe und Behandlung von Karzinoid-Syndrom assoziierter Diarrhoe, Bauchschmerzen, Diarrhoeprädominanter Form von Reizdarm, Chemotherapie-induzierter Diarrhoe, Flush Symptomatik, Herzklappenveränderungen, mit Autoimmunerkrankungen assoziierten Herzklappenveränderungen.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die gastrointestinalen Erkrankungen durch Motilitätsstörungen gekennzeichnet sind.
  6. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, wobei die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit mindestens einem antiproliferativen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, cytostatischen und/oder cytotoxischen Wirkstoff verabreicht wird.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der mindestens eine antiproliferative, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, antiinflammatorische, cytostatische und/oder cytotoxische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, umfassend: Alkylierungsmittel, Antibiotika mit zytostatischen Eigenschaften, Antimetabolite, Mikrotubuli-Inhibitoren, Topoisomerase-Inhibitoren, Platin-enthaltende, Alkaloide, Podophyllotoxine, Taxane, Hormone, Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper, Zytokine, Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), 4-Hydroxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cryptophycine, Anginex, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, Lapachol, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Anginex, Na-Uretic-Peptide, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), Chryptophycine, CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, AE-941 (Neovastat®), NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, Ac-YVAD-CMK, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere u.a., synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Triazolopyrimidine (Trapidil®), Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron., natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Aristolactam-AII, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer aktiven Wirkstoffkonzentration von 0,1 – 10 mg pro Einzeldosis zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen und/oder Lösungsmitteln.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, sublingualen, parenteralen, buccalen, kutanen oder perkutanen Verabreichung geeignet ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder 9 in Form von Tabletten, Schichttabletten, Kapseln, Retard-Oralia, transdermalen Systemen, Implantaten, Suppositorien, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Tropfen, Ampullen, Lösungen, Emulsionen, Dispersionen, Pulvern, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, 9 oder 10 des weiteren umfassend mindestens einem antiproliferativen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, cytostatischen und/oder cytotoxischen Wirkstoff.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, wobei der mindestens eine antiproliferative, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, antiinflammatorische, cytostatische und/oder cytotoxische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, umfassend: Alkylierungsmittel, Antibiotika mit zytostatischen Eigenschaften, Antimetabolite, Mikrotubuli-Inhibitoren, Topoisomerase-Inhibitoren, Platin-enthaltende, Alkaloide, Podophyllotoxine, Taxane, Hormone, Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper, Zytokine, Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), 4-Hydroxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cryptophycine, Anginex, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, Lapachol, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Anginex, Na-Uretic-Peptide, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), Chryptophycine, CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, AE-941 (Neovastat®), NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, Ac-YVAD-CMK, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere u.a., synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin (Hemoparin®), Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Triazolopyrimidine (Trapidil®), Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron., natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Aristolactam-AII, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B.
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