DE102008002302A1 - Verfahren zur Hestellung von Etretinat - Google Patents

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DE102008002302A1
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Andreas Krebs
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C07C67/20Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from amides or lactams
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Etretinat der Formel I, $F1 ausgehend von Acitretin der Formel II, $F2 umfassend die Stufen a) Umsetzung von Acitretin der Formel (II) mit einem Aktivierungsreagenz, ausgewählt aus der Gruppe der Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Thionyldiimidazol unter Erhalt des Imidazolids der Formel (III) $F3 und b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltnenen Imidazolids der Formel (III) mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat unter Erhalt eines Etretinat der Formel (I) enthaltenden Reaktionsgemisches.

Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Etretinat durch Umsetzung von Acitretin mit einem Aktivierungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Thionyldiimidazol und Ethanol sowie die photochemische oder metallkatalytische Isomerisierung der E/Z-Isomere des Etretinats.
  • Etretinat ist ein Vitamin-A-Derivat das vor allem bei schwerer Psoriasis u. anderen Verhornungsstörungen der Haut (z. B. Ichthyosis vulgaris) eingesetzt wird.
  • Figure 00010001
  • Stand der Technik:
  • In DE 24 14 619 und DE 26 36 879 ist die Wittig-Reaktion zwischen einem Aryl- und einem Alkenyl-Baustein zum Aufbau des Wirkstoffs Etretinat beschrieben. Die Patentschrift CH 616134 beschreibt die Horner-Reaktion zwischen diesen Bausteinen. In der Schrift WO 02/34710 werden Mannich-Reaktionen und in EP 802180 Aldol-artige Reaktionen zum Aufbau des Polyen-Systems benutzt.
  • Es handelt sich in allen Fällen um vielstufige Synthesen, in denen die Ausgangsmaterialien für diesen Zweck auf langwierigem und umständlichen Weg gezielt hergestellt werden müssen. Die Gesamtausbeuten sind in der Regel ungenügend.
  • Im Stand der Technik bekannt ist weiterhin die Umsetzung von Retinsäure zu Retinsäureestern, wobei der Alkoholrest sterisch aufwendig ist, wie in der WO 2004/65358 beschrieben, einen Glycerin-Rest beinhaltet, wie in CS 225009 und CS 216980 beschrieben, oder sich gemäß Synth. Commun. 14 (1984) 725 von Corticosteroiden ableitet.
  • Die Verfahren weisen verfahrenstechnische Nachteile auf, da sie aufwendige, extraktive Prozessschritte oder chromatographische Reinigungsprozeduren beinhalten. Weiterhin basieren sie auf der Retinsäure, einem Polyen, die sich in vielen physikalischen und chemischen Eigenschaften von dem aromatischen Acitretin der Formel (II)
    Figure 00020001
    unterscheidet. Beispielsweise besitzen beide Verbindungen deutlich unterschiedliche Löslichkeiten in vielen organischen Lösungsmitteln.
  • Nach der Lehre von EP 644186 können 13Z-Retinsäure-Isomere zu 13Z-Retinsäure photochemisch isomerisiert werden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Etretinat ausgehend von dem kommerziell erhältlichen Acitretin zu finden, das den genannten Wirkstoff mit einer möglichst geringen Gesamtstufenzahl, in möglichst hoher Gesamtausbeute und in einer für Arzneimittel bzw. Pharmaprodukte akzeptablen Reinheit zugänglich macht.
  • Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:
    Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Etretinat (ethyl (2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoate) der Formel I
    Figure 00020002
    ausgehend von Acitretin der Formel II
    Figure 00020003
    umfassend die Stufen
    • a) Umsetzung von Acitretin der Formel (II) mit einem Aktivierungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe der Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Thionyldiimidazol unter Erhalt des Imidazolids der Formel (III)
      Figure 00030001
      und
    • b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Imidazolids der Formel (III) mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat unter Erhalt eines Etretinat der Formel (I) enthaltenden Reaktionsgemisches.
  • Als Ausgangsverbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient Acitretin der Formel II (2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoic acid) das in einer für Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte von Wirkstoffsynthesen üblichen Reinheit von etwa 80 bis etwa 100 Gew.-% (bezogen auf das eingesetzte Gemisch), bevorzugt etwa 95 bis etwa 100 Gew.-% eingesetzt werden kann.
  • Die Umsetzung gemäß Schritt a) kann lösemittelfrei oder bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten aprotischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt setzt man solche Lösungsmittel bzw. Gemische derselben ein, in denen der Ausgangsstoff Acitretin der Formel (II) löslich bis gut löslich ist wie beipielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform führt man Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Dichhlormethan als Lösungsmittel durch.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Schritt a) wird darüber hinaus in Gegenwart, d. h. unter Einsatz eines Aktivierungsreagenzes, ausgewählt aus der Gruppe der Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Thionyldiimidazol, durchgeführt. Die genannten Aktivierungsreagenzien können einzeln oder in Form von Gemischen untereinander eingesetzt werden. Dabei werden die Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol durch Formel (IV)
    Figure 00030002
    beschrieben, wobei im Falle von 1,1'-Carbonyldiimidazol Z Sauerstoff und im Fall von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol Z Schwefel bedeutet. Thionyldiimidazol weist die Formel (V) auf.
  • Figure 00040001
  • Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform führt man Schritt a) des erfindungsgemäße Verfahrens in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol, besonders bevorzugt in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol durch.
  • Die Reihenfolge für die Zugabe der genannten Ausgangsstoffe und Reagenzien zu dem Reaktionsgemisch ist in der Regel nicht kritisch. Üblicherweise legt man Acitretin vorzugsweise mit Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 78°C vor und versetzt dann mit dem gewählten Aktivierungsreagenz der Formel (IV) (1,1'-Carbonyldiimidazol oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol) bzw. (V) Thionyldiimidazol).
  • Die genannten Aktivierungsreagenzien können in handelsüblichen Qualitäten und Reinheiten von etwa 90 bis 100 Gew.-% eingesetzt werden und bedürfen vor Einsatz in der Regel keiner speziellen Aufreinigung. Thionyldiimidazol stellt man nach dem Fachmann bekannten Methoden z. B. aus Thionylchlorid und Imidazol her (Takahashi, Shimizu, Ogata, Heterocycles (1985) 1483).
  • Das gemäß Schritt a) erhaltene Imidazolid der Formel (III)
    Figure 00040002
    wird gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat unter Erhalt eines Etretinat der Formel (I) enthaltenden Reaktionsgemisches umgesetzt.
  • Führt man Schritt a) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durch, empfiehlt es sich, diese zunächst von dem als Zwischenprodukt erhaltenen Imidazolid der Formel (III) zu entfernen, beispielsweise durch Destillation und im Anschluss daran das Imidazolid der Formel (III) mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat zu versetzen.
  • Für die Veresterung gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die gängigen Qualitäten an Ethanol geeignet. Kleine Mengen Wasser sind unkritisch. Ebenso stören in der Regel die üblichen Vergällungsmittel nicht die Reaktion. Dennoch ist eine bevorzugte Ausführungsform die Reaktion mit reinem, unvergälltem Alkohol.
  • Die Umsetzung gemäß Schritt b) kann auch unter Einsatz von Alkali- und oder Erdalkalialkoholaten des Ethanols wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calziumethanolat, bevorzugt unter Einsatz von Natrium- oder Kaliumethanolat durchgeführt werden.
  • Das Mengenverhältnis der erfindungsgemäß einzusetzenden Ausgangsstoffe kann in breiten Grenzen variiert werden. Unter Berücksichtigung des wirtschaftlichen Aspektes setzt man Acitretin der Formel (II) und das gewählte Aktivierungsreagenz sowie Acitretin und das gewählte Ethanolat in einem molaren Verhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:3, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:2 ein. Das molare Verhältnis von eingesetztem Acitretin der Formel (II) zu Ethanol wird vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:100, bevorzugt von etwa 1:10 bis etwa 1:30 gewählt.
  • Die Zugabe des gewählten Alkoholats kann wahlweise vor oder nach der des Lösungsmittels erfolgen. Die Reaktion erfolgt bei Einsatz von Alkoholaten üblicherweise im Temperaturbereich von 20°C bis 78°C. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 10°C bis 30°C. Führt man das Verfahren gemäß Schritt b) ohne Zusatz der genannten Ethanolate durch arbeitet man üblicherweise bei höheren Temperaturen, bevorzugt unter Rückfluss.
  • Für eine erfolgreiche Durchführung von Schritt b) des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens ist die Verwendung eines Katalysators nicht unbedingt erforderlich, kann dadurch jedoch vorteilhaft beeinflusst werden. Insbesondere die Verwendung nucleophiler Katalysatoren hat sich als vorteilhaft erwiesen. Ein diesbezüglich erfindungsgemäß bevorzugter Katalysator ist 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (DMAP). Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist demgemäss dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt b) in Gegenwart von 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin als Katalysator durchführt.
  • Nach Erreichen des gewünschte Reaktionsfortschritts kühlt man vorteilhafterweise das erhaltene, Etretinat der Formel (I) enthaltende Reaktionsgemisch ab, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa –20 bis etwa +40°C, wobei in der Regel das gewünschte Etretinat der Formel (I) in reiner Form gemäß Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens auskristallisiert. Unter dem Begriff Etretinat in reiner Form ist dabei solches zu verstehen dass einen Gehalt an Etretinat in Form des all-trans-Isomeren von 80 bis 100 Gew.-%, bevorzugt von 90 bis 100 Gew.-% aufweist.
  • Neben dem genannten Etretinat in reiner Form erhält man gemäß dem optionalen Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Etretinat der Formel (I) sowie Isomere des Etretinats enthaltende Mutterlauge. Unter dem Begriff Isomere des Etretinats sind dabei Doppelbindungsisomere bezüglich der E/Z-Konfiguration der einzelnen ethylenischen Doppelbindungen des Etretinats wie z. B. (11Z)-Etretinat zu verstehen.
  • Die im gemäß Schritt b) erhaltenen Reaktionsgemisch, insbesondere bei Reaktionsführung bei erhöhter Temperatur, oder in der gemäß Schritt c) nach Abtrennung des Etretinats der Formel (I) in reiner Form erhaltenen Mutterlauge enthaltenen Isomere des Etretinats können durch Isomerisierung zumindest teilweise in Etretinat der Formel (I) überführt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform führt man dementsprechend das erfindungsgemäße Verfahren so durch, dass man das in Schritt b) erhaltene Reaktionsgemisch und/oder die gemäß Schritt c) erhaltene Mutterlauge in einem zusätzlichen Schritt d) einer thermischen oder photochemischen Isomerisierung unterwirft. Bevorzugt unterwirft man nur in Schritt c) erhaltene Mutterlauge einer Isomerisierung. Dadurch lässt sich die erzielbare Ausbeute an Etretinat deutlich steigern.
  • Führt man die optionale Isomerisierung photochemisch durch, bestrahlt man das Reaktionsgemisch oder die genannte Mutterlauge vorteilhafterweise mit Licht im Wellenlängenbereich von 200 bis 650 nm. Als Lichtquelle kommen beispielsweise Quecksilberlampen in verschiedenen Druckstufen (Hoch-, Mittel- und Niederdrucklampen) in Betracht. Weiterhin ist auch monochromatisches Laserlicht im Wellenlängenbereich von 200 bis 650 nm geeignet.
  • Führt man die genannte Isomerisierung photochemisch durch hat es sich als vorteilhaft erwiesen, dass man Isomerisierungsgemisch einen Photosensibilisator zusetzt. Als Photosensibilisatoren kommen sowohl farbige wie auch fluoreszierende Verbindungen in Frage. Als Beispiele seinen angeführt: Triphenylpyryliumsalze, Perylenfarbstoffe, Chinizarin, Chinophthalen, Fluorescein, Eosin, Bengalrosa, Erythrosin, Euchrysinorange, Rhodamine, Diethylsafrinin, Astraphloxin, Cyaninfarbstoffe und ihre Metallkomplexe mit Mg, Zn, Sn, Fe, Ni, Cu und Co, Chinolinrot, Basacrylbrilliantrot, Malachitgrün, Methylenblau, Kristallviolett, Carotin, Zeaxanthin, Lycopin, Astaxantin, Canthaxanthin, Lutein, Tetraphenylporphin und seine Metallkomplexe mit Mg, Zn, Sn, Fe, Ni, Cu und Co und Chlorophyll. Weiterhin können auch Mischungen von zwei oder mehreren Photosensibilisatoren eingesetzt werden. Bevorzugte Sensibilisatoren sind Erythrosin, Eosin oder Bengalrosa, besonders bevorzugt Erythrosin.
  • Alternativ lässt sich die genannte Isomerisierung von Doppelbindungsisomeren des Etretinats zum Etretinat der Formel (I) auch thermisch durchführen. In der Regel kommen für solche Isomerisierungen alle allgemein bekannten Lösungsmittel in Betracht.
  • Aufgrund der damit verbundenen verfahrenstechnischen Vorteile, insbesondere bei der Kristallisation des Verfahrensproduktes, ist ein bevorzugtes Lösungsmittel Ethanol.
  • Die thermisch Isomerisierung kann sowohl mit dem Reaktionsgemisch wie auch mit der Mutterlauge im Temperaturbereich von 0 bis 140°C durchgeführt werden. Gegebenfalls führt man die thermische Isomerisierung unter erhöhtem Druck durch. Der Druckbereich von 0 bis 20 bar ist üblich. Eine bevorzugte Fahrweise ist unter Eigendruck. Neben Isomerisierungen in Lösung sind auch solche in Suspension möglich.
  • Als Katalysatoren für die thermische Isomerisierung können die allgemein für solche Reaktionen üblichen Metallkatalysatoren eingesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Verwendung von Palladiumkatalysatoren. Geeignet sind dafür sowohl homogene Palladiumkatalysatoren der Oxidationsstufe 0, wie Tetrakistriphenylphosphanpalladium, wie auch der Oxidationsstufe 2, wie Palladium(II)acetat, Palladium(II)nitrat oder Palladium(II)chlorid, wie auch heterogene Palladiumkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle.
  • Es kann sich empfehlen, die genannten Umsetzungen gemäß den Schritten a) bis d), insbesondere gemäß den Schritten a) und b) unter einer inerten Schutzgasatmosphäre durchzuführen, wobei als Schutzgase Stickstoff, Kohlendioxid oder Argon zum Einsatz kommen können.
  • Es kann sich weiterhin empfehlen, das aus der Kristallisation gemäß dem gewünschtenfalls durchzuführenden Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens und das aus der ebenfalls optional durchzuführenden Isomerisierung gemäß Schritt d) erhaltene Etretinat zu vereinigen und aus Ethanol oder einem Ethanol-Wassergemisch im Massenverhältnis von 1:2 bis 2:1 umzukristallisieren.
  • Die Reaktionszeiten der einzelnen Schritte richtet sich in der Regel nach der Reaktionstemperatur, bei der die eingesetzten Komponenten, d. h. Ausgangsstoffe und Reagenzien miteinander umgesetzt werden. Die Beendigung der Umsetzung kann jeweils mit üblichen Verfahren, beispielsweise Kapillarzonenelektrophorese, Ionenaustauschchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder HPLC, festgestellt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist anderen, dem sachkundigen Fachmann geläufigen Veresterungsverfahren deutlich überlegen. Beispielsweise findet man keinen Umsatz bei dem Versuch Acitretin mit Ethanol in Gegenwart von Thionylchlorid und Triethylamin zu verestern. Die Aktivierung von Acitretin mit Pivaloylchlorid und Umsetzung mit Ethanol liefert nur unvollständigen Umsatz. Die Veresterung mit Triethylorthoformiat verläuft unvollständig. Die Umsetzung von Acitretin mit Triethylorthoacetat ist nach 40 Stunden Rückfluss vollständig. Das Wertprodukt kristallisiert jedoch aus dem Reaktionsgemisch nicht aus. Nur nach aufwendiger Aufarbeitung und Reinigung konnte schließlich ein Feststoff erhalten werden, der jedoch eine Reihe von Verunreinigungen enthielt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet dagegen einen verfahrenstechnisch einfachen und leistungsfähigen Zugang zu Etretinat der Formel (I). Als verfahrenstechnisch und ökonomisch besonders vorteilhaft ist dabei der Umstand zu werten, dass das erfindungsgemäße Verfahrensprodukt durch eine einstufige Umsetzung, d. h. ohne Isolierung oder Aufreinigung von Zwischenstufen erhalten werden kann. Dadurch werden aufwendige Aufarbeitungs-, Reinigungs- und Isolierungsmaßnahmen eingespart und eine höhere Ausbeute erzielt.
  • Beispiele:
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:
  • Beispiel 1:
  • Acitretin (99 g, 300 mmol) wurde mit Dichlormethan (600 ml) bei 20°C unter Stickstoff vorgelegt und Carbonyldiimidazol (60 g, 360 mmol) suspendiert in Dichlormethan (150 ml) zugegeben. Nach 1,5 h wurde Dichlormethan (590 ml) abdestilliert und DMAP (3,75 g, 30 mmol) und Ethanol (750 ml) zugesetzt. Es wurden bei einer Übergangstemperatur von 78°C innerhalb von 4,5 h Lösungsmittel (900 ml) abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 h auf Rückfluss erhitzt und anschließend auf 3°C abgekühlt. Die Suspension wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 × 75 ml) gewaschen und der Filterkuchen im Stickstoffstrom getrocknet. Etretinat (78,4 g, HPLC: 99,7 Gew.-%, 74%) wurde als gelber, kristalliner Feststoff erhalten.
  • Beispiel 2:
  • 177 g der in Beispiel 1 durch Filtration erhaltenen Mutterlauge wurden mit 443 g Ethanol verdünnt und 1 ml einer 1%igen Lösung von Erythrosin in Ethanol zugegeben. Die Lösung wurde 2 h mit einer Quecksilberlampe bestrahlt. Hierbei wurden folgende in Tabelle 1 zusammengestellten Veränderung der Isomerenverteilung beobachtet: Tabelle 1:
    Bestr.dauer [h] (11Z)-Etretinat (HPLC FI.%) Etretinat (HPLC FI.%)
    0,00 61,9 26,1
    0,50 58,7 29,1
    0,55 57,8 30,1
    0,75 49,9 36,5
    1,50 38,7 46,0
    2,00 34,6 49,8
    3,50 30,3 53,6
    4,50 29,2 54,4
  • Beispiel 3:
  • Acitretin (33 g, 100 mmol) wurde mit Dichlormethan (200 ml) bei 20°C unter Stickstoff vorgelegt und Carbonyldiimidazol (20 g, 120 mmol) suspendiert in Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Nach 1 h wurde Dichlormethan abdestilliert und Ethanol (250 ml) zugesetzt. Es wurde bei einer Innentemperatur von 21°C und einem Druck von 300 bis 100 mbar Lösungsmittel bis zu einem Füllstand von 200 ml abdestilliert. Anschließend wurden DMAP (1,25 g, 10 mmol) und Natriumethanolat (34 g, 500 mmol) zugegeben und über Nacht gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (100 g) wurde die Suspension abfiltriert, mit Ethanol (2 × 50 ml) gewaschen und der Filterkuchen im Stickstoffstrom getrocknet. Etretinat (32,9 g, HPLC: 94,2 Gew.-%, 83%) wurde als gelber, kristalliner Feststoff erhalten.
  • Beispiel 4:
  • Etretinat (31,3 g) aus Beispiel 3 wurde in Ethanol (156 g) bei Rückfluss gelöst. Die Lösung wurde klarfiltriert und anschließend langsam auf 0°C abgekühlt. Die Suspension wurde abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit je 55 ml Ethanol gewaschen. Der Filterkuchen wurde über Nacht im Stickstoffstrom getrocknet. Etretinat (23,7 g, 75%) wurde in analysenreiner Form als gelber, kristalliner Feststoff erhalten.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - DE 2414619 [0003]
    • - DE 2636879 [0003]
    • - CH 616134 [0003]
    • - WO 02/34710 [0003]
    • - EP 802180 [0003]
    • - WO 2004/65358 [0005]
    • - EP 644186 [0007]

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung von Etretinat der Formel I
    Figure 00100001
    ausgehend von Acitretin der Formel II
    Figure 00100002
    umfassend die Stufen a) Umsetzung von Acitretin der Formel (II) mit einem Aktivierungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe der Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Thionyldiimidazol unter Erhalt des Imidazolids der Formel (III)
    Figure 00100003
    und b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Imidazolids der Formel (III) mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat unter Erhalt eines Etretinat der Formel (I) enthaltenden Reaktionsgemisches.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt a) in Dichlormethan als Lösungsmittel durchführt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt b) in Ethanol als Lösungsmittel durchführt und in einem zusätzlichen Schritt c) Etretinat der Formel (I) aus dem in Schritt b) erhaltenen Reaktionsgemisch durch Kristallisation unter Erhalt von reinem Etretinat der Formel (I) sowie einer Etretinat der Formel (I) sowie Isomere des Etretinats enthaltenden Mutterlauge isoliert.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung gemäß Schritt b) in Gegenwart von 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin als Katalysator durchführt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Schritt b) erhaltene Reaktionsgemisch und/oder die gemäß Schritt c) erhaltene Mutterlauge in einem zusätzlichen Schritt d) einer thermischen oder photochemischen Isomerisierung unterwirft.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung photochemisch mit Licht im Wellenlängenbereich von 200 bis 650 nm durchführt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur photochemischen Isomerisierung einen Photosensibilisator zusetzt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Photosensibilisator Erythrosin, Eosin oder Bengalrosa verwendet.
  9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung gemäß Schritt d) thermisch durchführt.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man zur thermischen Isomerisierung einen Metallkatalysator zusetzt.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallkatalysator homogene oder heterogene Palladiumkatalysatoren verwendet.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus der Kristallisation gemäß Schritt c) und das aus der Isomerisierung gemäß Schritt d) erhaltene Etretinat vereinigt und aus Ethanol oder einem Ethanol-Wassergemisch im Massenverhältnis von 1:2 bis 2:1 umkristallisiert.
DE200810002302 2007-06-13 2008-06-09 Verfahren zur Hestellung von Etretinat Withdrawn DE102008002302A1 (de)

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