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Technisches Gebiet der Erfindung:
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Etretinat durch Umsetzung von Acitretin mit einem Aktivierungsreagenz
ausgewählt aus der Gruppe 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol
und Thionyldiimidazol und Ethanol sowie die photochemische oder
metallkatalytische Isomerisierung der E/Z-Isomere des Etretinats.
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Etretinat
ist ein Vitamin-A-Derivat das vor allem bei schwerer Psoriasis u.
anderen Verhornungsstörungen der Haut (z. B. Ichthyosis
vulgaris) eingesetzt wird.
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Stand der Technik:
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In
DE 24 14 619 und
DE 26 36 879 ist die Wittig-Reaktion
zwischen einem Aryl- und einem Alkenyl-Baustein zum Aufbau des Wirkstoffs
Etretinat beschrieben. Die Patentschrift
CH 616134 beschreibt die Horner-Reaktion
zwischen diesen Bausteinen. In der Schrift
WO 02/34710 werden Mannich-Reaktionen
und in
EP 802180 Aldol-artige
Reaktionen zum Aufbau des Polyen-Systems benutzt.
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Es
handelt sich in allen Fällen um vielstufige Synthesen,
in denen die Ausgangsmaterialien für diesen Zweck auf langwierigem
und umständlichen Weg gezielt hergestellt werden müssen.
Die Gesamtausbeuten sind in der Regel ungenügend.
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Im
Stand der Technik bekannt ist weiterhin die Umsetzung von Retinsäure
zu Retinsäureestern, wobei der Alkoholrest sterisch aufwendig
ist, wie in der
WO 2004/65358 beschrieben,
einen Glycerin-Rest beinhaltet, wie in CS 225009 und CS 216980 beschrieben,
oder sich gemäß Synth. Commun. 14 (1984) 725 von
Corticosteroiden ableitet.
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Die
Verfahren weisen verfahrenstechnische Nachteile auf, da sie aufwendige,
extraktive Prozessschritte oder chromatographische Reinigungsprozeduren
beinhalten. Weiterhin basieren sie auf der Retinsäure,
einem Polyen, die sich in vielen physikalischen und chemischen Eigenschaften
von dem aromatischen Acitretin der Formel (II)
unterscheidet.
Beispielsweise besitzen beide Verbindungen deutlich unterschiedliche
Löslichkeiten in vielen organischen Lösungsmitteln.
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Nach
der Lehre von
EP 644186 können
13Z-Retinsäure-Isomere zu 13Z-Retinsäure photochemisch isomerisiert
werden.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Etretinat ausgehend von dem kommerziell erhältlichen
Acitretin zu finden, das den genannten Wirkstoff mit einer möglichst
geringen Gesamtstufenzahl, in möglichst hoher Gesamtausbeute
und in einer für Arzneimittel bzw. Pharmaprodukte akzeptablen
Reinheit zugänglich macht.
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Beschreibung
der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:
Die
Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst
durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Etretinat
(ethyl (2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoate)
der Formel I
ausgehend
von Acitretin der Formel II
umfassend
die Stufen
- a) Umsetzung von Acitretin der Formel
(II) mit einem Aktivierungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe
der Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol
und Thionyldiimidazol unter Erhalt des Imidazolids der Formel (III) und
- b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Imidazolids der Formel
(III) mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat
unter Erhalt eines Etretinat der Formel (I) enthaltenden Reaktionsgemisches.
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Als
Ausgangsverbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens dient Acitretin der Formel II (2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoic
acid) das in einer für Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte
von Wirkstoffsynthesen üblichen Reinheit von etwa 80 bis
etwa 100 Gew.-% (bezogen auf das eingesetzte Gemisch), bevorzugt
etwa 95 bis etwa 100 Gew.-% eingesetzt werden kann.
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Die
Umsetzung gemäß Schritt a) kann lösemittelfrei
oder bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten aprotischen, unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt
werden. Bevorzugt setzt man solche Lösungsmittel bzw. Gemische
derselben ein, in denen der Ausgangsstoff Acitretin der Formel (II) löslich
bis gut löslich ist wie beipielsweise Dichlormethan, Dichlorethan,
Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon. Im Rahmen einer bevorzugten
Ausführungsform führt man Schritt a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens in Dichhlormethan als Lösungsmittel durch.
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Die
erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Schritt
a) wird darüber hinaus in Gegenwart, d. h. unter Einsatz
eines Aktivierungsreagenzes, ausgewählt aus der Gruppe
der Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol
und Thionyldiimidazol, durchgeführt. Die genannten Aktivierungsreagenzien
können einzeln oder in Form von Gemischen untereinander
eingesetzt werden. Dabei werden die Aktivierungsreagenzien 1,1'-Carbonyldiimidazol
und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol durch Formel (IV)
beschrieben, wobei im Falle
von 1,1'-Carbonyldiimidazol Z Sauerstoff und im Fall von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol
Z Schwefel bedeutet. Thionyldiimidazol weist die Formel (V) auf.
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Im
Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform führt
man Schritt a) des erfindungsgemäße Verfahrens
in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol,
besonders bevorzugt in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol durch.
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Die
Reihenfolge für die Zugabe der genannten Ausgangsstoffe
und Reagenzien zu dem Reaktionsgemisch ist in der Regel nicht kritisch. Üblicherweise
legt man Acitretin vorzugsweise mit Lösungsmittel bei Temperaturen
von 0 bis 78°C vor und versetzt dann mit dem gewählten
Aktivierungsreagenz der Formel (IV) (1,1'-Carbonyldiimidazol oder
1,1'-Thiocarbonyldiimidazol) bzw. (V) Thionyldiimidazol).
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Die
genannten Aktivierungsreagenzien können in handelsüblichen
Qualitäten und Reinheiten von etwa 90 bis 100 Gew.-% eingesetzt
werden und bedürfen vor Einsatz in der Regel keiner speziellen
Aufreinigung. Thionyldiimidazol stellt man nach dem Fachmann bekannten
Methoden z. B. aus Thionylchlorid und Imidazol her (Takahashi, Shimizu,
Ogata, Heterocycles (1985) 1483).
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Das
gemäß Schritt a) erhaltene Imidazolid der Formel
(III)
wird gemäß Schritt
b) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Ethanol
und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat unter Erhalt eines
Etretinat der Formel (I) enthaltenden Reaktionsgemisches umgesetzt.
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Führt
man Schritt a) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
durch, empfiehlt es sich, diese zunächst von dem als Zwischenprodukt
erhaltenen Imidazolid der Formel (III) zu entfernen, beispielsweise
durch Destillation und im Anschluss daran das Imidazolid der Formel
(III) mit Ethanol und/oder einem Alkali- und Erdalkaliethanolat
zu versetzen.
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Für
die Veresterung gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind die gängigen Qualitäten an Ethanol
geeignet. Kleine Mengen Wasser sind unkritisch. Ebenso stören
in der Regel die üblichen Vergällungsmittel nicht
die Reaktion. Dennoch ist eine bevorzugte Ausführungsform
die Reaktion mit reinem, unvergälltem Alkohol.
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Die
Umsetzung gemäß Schritt b) kann auch unter Einsatz
von Alkali- und oder Erdalkalialkoholaten des Ethanols wie beispielsweise
Natrium-, Kalium- oder Calziumethanolat, bevorzugt unter Einsatz
von Natrium- oder Kaliumethanolat durchgeführt werden.
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Das
Mengenverhältnis der erfindungsgemäß einzusetzenden
Ausgangsstoffe kann in breiten Grenzen variiert werden. Unter Berücksichtigung
des wirtschaftlichen Aspektes setzt man Acitretin der Formel (II)
und das gewählte Aktivierungsreagenz sowie Acitretin und
das gewählte Ethanolat in einem molaren Verhältnis
von etwa 1:1 bis etwa 1:3, bevorzugt in einem molaren Verhältnis
von etwa 1:1 bis etwa 1:2 ein. Das molare Verhältnis von
eingesetztem Acitretin der Formel (II) zu Ethanol wird vorzugsweise
in einem Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:100, bevorzugt von etwa
1:10 bis etwa 1:30 gewählt.
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Die
Zugabe des gewählten Alkoholats kann wahlweise vor oder
nach der des Lösungsmittels erfolgen. Die Reaktion erfolgt
bei Einsatz von Alkoholaten üblicherweise im Temperaturbereich
von 20°C bis 78°C. Ein bevorzugter Temperaturbereich
ist 10°C bis 30°C. Führt man das Verfahren
gemäß Schritt b) ohne Zusatz der genannten Ethanolate
durch arbeitet man üblicherweise bei höheren Temperaturen,
bevorzugt unter Rückfluss.
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Für
eine erfolgreiche Durchführung von Schritt b) des erfindungsgemäßen
Herstellverfahrens ist die Verwendung eines Katalysators nicht unbedingt
erforderlich, kann dadurch jedoch vorteilhaft beeinflusst werden.
Insbesondere die Verwendung nucleophiler Katalysatoren hat sich
als vorteilhaft erwiesen. Ein diesbezüglich erfindungsgemäß bevorzugter
Katalysator ist 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (DMAP). Eine bevorzugte Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens ist demgemäss
dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt b) in Gegenwart von 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin
als Katalysator durchführt.
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Nach
Erreichen des gewünschte Reaktionsfortschritts kühlt
man vorteilhafterweise das erhaltene, Etretinat der Formel (I) enthaltende
Reaktionsgemisch ab, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa –20
bis etwa +40°C, wobei in der Regel das gewünschte
Etretinat der Formel (I) in reiner Form gemäß Schritt
c) des erfindungsgemäßen Verfahrens auskristallisiert.
Unter dem Begriff Etretinat in reiner Form ist dabei solches zu verstehen
dass einen Gehalt an Etretinat in Form des all-trans-Isomeren von
80 bis 100 Gew.-%, bevorzugt von 90 bis 100 Gew.-% aufweist.
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Neben
dem genannten Etretinat in reiner Form erhält man gemäß dem
optionalen Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens
eine Etretinat der Formel (I) sowie Isomere des Etretinats enthaltende
Mutterlauge. Unter dem Begriff Isomere des Etretinats sind dabei
Doppelbindungsisomere bezüglich der E/Z-Konfiguration der
einzelnen ethylenischen Doppelbindungen des Etretinats wie z. B.
(11Z)-Etretinat zu verstehen.
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Die
im gemäß Schritt b) erhaltenen Reaktionsgemisch,
insbesondere bei Reaktionsführung bei erhöhter
Temperatur, oder in der gemäß Schritt c) nach
Abtrennung des Etretinats der Formel (I) in reiner Form erhaltenen
Mutterlauge enthaltenen Isomere des Etretinats können durch
Isomerisierung zumindest teilweise in Etretinat der Formel (I) überführt
werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
führt man dementsprechend das erfindungsgemäße
Verfahren so durch, dass man das in Schritt b) erhaltene Reaktionsgemisch und/oder
die gemäß Schritt c) erhaltene Mutterlauge in
einem zusätzlichen Schritt d) einer thermischen oder photochemischen
Isomerisierung unterwirft. Bevorzugt unterwirft man nur in Schritt
c) erhaltene Mutterlauge einer Isomerisierung. Dadurch lässt
sich die erzielbare Ausbeute an Etretinat deutlich steigern.
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Führt
man die optionale Isomerisierung photochemisch durch, bestrahlt
man das Reaktionsgemisch oder die genannte Mutterlauge vorteilhafterweise
mit Licht im Wellenlängenbereich von 200 bis 650 nm. Als Lichtquelle
kommen beispielsweise Quecksilberlampen in verschiedenen Druckstufen
(Hoch-, Mittel- und Niederdrucklampen) in Betracht. Weiterhin ist
auch monochromatisches Laserlicht im Wellenlängenbereich
von 200 bis 650 nm geeignet.
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Führt
man die genannte Isomerisierung photochemisch durch hat es sich
als vorteilhaft erwiesen, dass man Isomerisierungsgemisch einen
Photosensibilisator zusetzt. Als Photosensibilisatoren kommen sowohl farbige
wie auch fluoreszierende Verbindungen in Frage. Als Beispiele seinen
angeführt: Triphenylpyryliumsalze, Perylenfarbstoffe, Chinizarin,
Chinophthalen, Fluorescein, Eosin, Bengalrosa, Erythrosin, Euchrysinorange,
Rhodamine, Diethylsafrinin, Astraphloxin, Cyaninfarbstoffe und ihre
Metallkomplexe mit Mg, Zn, Sn, Fe, Ni, Cu und Co, Chinolinrot, Basacrylbrilliantrot,
Malachitgrün, Methylenblau, Kristallviolett, Carotin, Zeaxanthin, Lycopin,
Astaxantin, Canthaxanthin, Lutein, Tetraphenylporphin und seine
Metallkomplexe mit Mg, Zn, Sn, Fe, Ni, Cu und Co und Chlorophyll.
Weiterhin können auch Mischungen von zwei oder mehreren
Photosensibilisatoren eingesetzt werden. Bevorzugte Sensibilisatoren
sind Erythrosin, Eosin oder Bengalrosa, besonders bevorzugt Erythrosin.
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Alternativ
lässt sich die genannte Isomerisierung von Doppelbindungsisomeren
des Etretinats zum Etretinat der Formel (I) auch thermisch durchführen.
In der Regel kommen für solche Isomerisierungen alle allgemein
bekannten Lösungsmittel in Betracht.
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Aufgrund
der damit verbundenen verfahrenstechnischen Vorteile, insbesondere
bei der Kristallisation des Verfahrensproduktes, ist ein bevorzugtes
Lösungsmittel Ethanol.
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Die
thermisch Isomerisierung kann sowohl mit dem Reaktionsgemisch wie
auch mit der Mutterlauge im Temperaturbereich von 0 bis 140°C
durchgeführt werden. Gegebenfalls führt man die
thermische Isomerisierung unter erhöhtem Druck durch. Der
Druckbereich von 0 bis 20 bar ist üblich. Eine bevorzugte
Fahrweise ist unter Eigendruck. Neben Isomerisierungen in Lösung
sind auch solche in Suspension möglich.
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Als
Katalysatoren für die thermische Isomerisierung können
die allgemein für solche Reaktionen üblichen Metallkatalysatoren
eingesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist
die Verwendung von Palladiumkatalysatoren. Geeignet sind dafür
sowohl homogene Palladiumkatalysatoren der Oxidationsstufe 0, wie Tetrakistriphenylphosphanpalladium,
wie auch der Oxidationsstufe 2, wie Palladium(II)acetat, Palladium(II)nitrat
oder Palladium(II)chlorid, wie auch heterogene Palladiumkatalysatoren,
wie Palladium auf Kohle.
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Es
kann sich empfehlen, die genannten Umsetzungen gemäß den
Schritten a) bis d), insbesondere gemäß den Schritten
a) und b) unter einer inerten Schutzgasatmosphäre durchzuführen,
wobei als Schutzgase Stickstoff, Kohlendioxid oder Argon zum Einsatz
kommen können.
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Es
kann sich weiterhin empfehlen, das aus der Kristallisation gemäß dem
gewünschtenfalls durchzuführenden Schritt c) des
erfindungsgemäßen Verfahrens und das aus der ebenfalls
optional durchzuführenden Isomerisierung gemäß Schritt
d) erhaltene Etretinat zu vereinigen und aus Ethanol oder einem
Ethanol-Wassergemisch im Massenverhältnis von 1:2 bis 2:1
umzukristallisieren.
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Die
Reaktionszeiten der einzelnen Schritte richtet sich in der Regel
nach der Reaktionstemperatur, bei der die eingesetzten Komponenten,
d. h. Ausgangsstoffe und Reagenzien miteinander umgesetzt werden.
Die Beendigung der Umsetzung kann jeweils mit üblichen
Verfahren, beispielsweise Kapillarzonenelektrophorese, Ionenaustauschchromatographie,
Dünnschichtchromatographie oder HPLC, festgestellt werden.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren ist anderen, dem sachkundigen
Fachmann geläufigen Veresterungsverfahren deutlich überlegen.
Beispielsweise findet man keinen Umsatz bei dem Versuch Acitretin
mit Ethanol in Gegenwart von Thionylchlorid und Triethylamin zu
verestern. Die Aktivierung von Acitretin mit Pivaloylchlorid und
Umsetzung mit Ethanol liefert nur unvollständigen Umsatz.
Die Veresterung mit Triethylorthoformiat verläuft unvollständig.
Die Umsetzung von Acitretin mit Triethylorthoacetat ist nach 40
Stunden Rückfluss vollständig. Das Wertprodukt
kristallisiert jedoch aus dem Reaktionsgemisch nicht aus. Nur nach
aufwendiger Aufarbeitung und Reinigung konnte schließlich
ein Feststoff erhalten werden, der jedoch eine Reihe von Verunreinigungen
enthielt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren eröffnet dagegen
einen verfahrenstechnisch einfachen und leistungsfähigen
Zugang zu Etretinat der Formel (I). Als verfahrenstechnisch und ökonomisch
besonders vorteilhaft ist dabei der Umstand zu werten, dass das
erfindungsgemäße Verfahrensprodukt durch eine
einstufige Umsetzung, d. h. ohne Isolierung oder Aufreinigung von
Zwischenstufen erhalten werden kann. Dadurch werden aufwendige Aufarbeitungs-,
Reinigungs- und Isolierungsmaßnahmen eingespart und eine
höhere Ausbeute erzielt.
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Beispiele:
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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung
der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:
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Beispiel 1:
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Acitretin
(99 g, 300 mmol) wurde mit Dichlormethan (600 ml) bei 20°C
unter Stickstoff vorgelegt und Carbonyldiimidazol (60 g, 360 mmol)
suspendiert in Dichlormethan (150 ml) zugegeben. Nach 1,5 h wurde
Dichlormethan (590 ml) abdestilliert und DMAP (3,75 g, 30 mmol)
und Ethanol (750 ml) zugesetzt. Es wurden bei einer Übergangstemperatur
von 78°C innerhalb von 4,5 h Lösungsmittel (900
ml) abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 h auf Rückfluss
erhitzt und anschließend auf 3°C abgekühlt.
Die Suspension wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 × 75 ml)
gewaschen und der Filterkuchen im Stickstoffstrom getrocknet. Etretinat
(78,4 g, HPLC: 99,7 Gew.-%, 74%) wurde als gelber, kristalliner
Feststoff erhalten.
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Beispiel 2:
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177
g der in Beispiel 1 durch Filtration erhaltenen Mutterlauge wurden
mit 443 g Ethanol verdünnt und 1 ml einer 1%igen Lösung
von Erythrosin in Ethanol zugegeben. Die Lösung wurde 2
h mit einer Quecksilberlampe bestrahlt. Hierbei wurden folgende
in Tabelle 1 zusammengestellten Veränderung der Isomerenverteilung
beobachtet: Tabelle 1:
Bestr.dauer
[h] | (11Z)-Etretinat
(HPLC FI.%) | Etretinat
(HPLC FI.%) |
0,00 | 61,9 | 26,1 |
0,50 | 58,7 | 29,1 |
0,55 | 57,8 | 30,1 |
0,75 | 49,9 | 36,5 |
1,50 | 38,7 | 46,0 |
2,00 | 34,6 | 49,8 |
3,50 | 30,3 | 53,6 |
4,50 | 29,2 | 54,4 |
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Beispiel 3:
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Acitretin
(33 g, 100 mmol) wurde mit Dichlormethan (200 ml) bei 20°C
unter Stickstoff vorgelegt und Carbonyldiimidazol (20 g, 120 mmol)
suspendiert in Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Nach 1 h wurde Dichlormethan
abdestilliert und Ethanol (250 ml) zugesetzt. Es wurde bei einer
Innentemperatur von 21°C und einem Druck von 300 bis 100
mbar Lösungsmittel bis zu einem Füllstand von
200 ml abdestilliert. Anschließend wurden DMAP (1,25 g,
10 mmol) und Natriumethanolat (34 g, 500 mmol) zugegeben und über
Nacht gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (100 g) wurde
die Suspension abfiltriert, mit Ethanol (2 × 50 ml) gewaschen
und der Filterkuchen im Stickstoffstrom getrocknet. Etretinat (32,9
g, HPLC: 94,2 Gew.-%, 83%) wurde als gelber, kristalliner Feststoff
erhalten.
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Beispiel 4:
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Etretinat
(31,3 g) aus Beispiel 3 wurde in Ethanol (156 g) bei Rückfluss
gelöst. Die Lösung wurde klarfiltriert und anschließend
langsam auf 0°C abgekühlt. Die Suspension wurde
abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit je 55 ml Ethanol gewaschen.
Der Filterkuchen wurde über Nacht im Stickstoffstrom getrocknet. Etretinat
(23,7 g, 75%) wurde in analysenreiner Form als gelber, kristalliner
Feststoff erhalten.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - DE 2414619 [0003]
- - DE 2636879 [0003]
- - CH 616134 [0003]
- - WO 02/34710 [0003]
- - EP 802180 [0003]
- - WO 2004/65358 [0005]
- - EP 644186 [0007]