DE202015105351U1 - Diätetische Zusammensetzung - Google Patents

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Abstract

Eine pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung umfassend als Wirkstoffe: (a) mindestens ein Uridinderivat ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Desoxyuridin, Desoxyuridin-Ester, Uridin, Uridin-Ester, und Phosphate, Salze, Solvate und Solvate der Salze hiervon; und (b) Pyridoxal-5-Phosphat und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung die Uridinderivate und weitere bioaktive Vitamin-Metabolite wie Pyridoxal-5-phosphat umfasst. Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung dieser Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen und hierbei insbesondere zur Behandlung peripherer Nervenschädigungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verwendung von Uridinderivaten ist im Stand der Technik bekannt. Uridin ist ein Pyrimidin-Nukleotid und als solches essentiell für die Synthese von Ribonukleinsäuren und Gewebeglykogen mit UDP-Glucose und UTP-Glucose als Zwischenprodukte. Uridin wurde zunächst zur Behandlung genetischer bedingter Störungen in der Pyrimidinsynthese eingesetzt, wie bspw. der Orotsäure-Azidurie (Becroft DM et al., 1969, J. Pedriatr 75: 885–891). Eine weitere weniger gebräuchliche Anwendung einer Uridin-Monotherapie betrifft die Behandlung von Krampfanfällen und Epilepsie (Roberts et al., 1974, Epilepsia 15: 497–500). Uridin wird insbesondere in der Kombination mit Cytidin zur Behandlung einiger neurologischer Erkrankungen eingesetzt (Monticone et al., 1966, Minerva Med. 57: 4348–4352).
  • Die WO 2007/089703 A2 betrifft die Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung neurologischer Erkrankungen und hierbei insbesondere von Demenzerkrankungen. Sie lehrt hierzu die Verwendung einer Kombination aus Cholin und einer Uridinquelle wie UMP. Durch diese Wirkstoffkombination wird hier primär die Neusynthese von Membranphospholipiden unterstützt, und damit nur ein zellulär relevanter Teilaspekt pharmakologisch adressiert.
  • Angesichts der komplexen Pathophysiologie neurologischer Erkrankungen besteht ein hoher medizinischer Bedarf an verbesserten, therapeutisch oder diätetisch wirksamen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
  • Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 gelöst. Spezifische Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der zusätzlichen abhängigen oder unabhängigen Ansprüche.
  • In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung bereit, die als Wirkstoffe mindestens ein Uridinderivat ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Desoxyuridin, Desoxyuridin-Ester, Uridin, Uridin-Ester, und Phosphate oder Salze hiervon; als auch Pyridoxal-5-Phosphat und darüber hinaus mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff umfasst.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist zahlreiche Vorteile gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen auf.
  • Wie die Erfinder festgestellt haben, stellt die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine vorteilhafte Kombination von Wirkstoffen dar, die sowohl regenerationsfördernd ist, als auch der Linderung von Wirbelsäulen-Syndromen, Neuralgien und Polyneuropathien und auch von chronischen Schmerzen dient.
  • Hierdurch erlaubt die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine beschleunigte Genesung der entsprechenden entzündlichen oder neurologischen Erkrankungen.
  • Durch den zielgerichteten Einsatz bioaktiver Vitamin-Metabolite kann die Blockade der zellulären Entzündungskaskade unterstützt werden. Die vorliegenden Wirkstoffe und hier insbesondere das Uridinderivat, das bevorzugt als Uridinmonophosphat enthalten ist, ist wichtig für die Reparaturvorgänge der Nerven.
  • Die einzelnen Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung setzen an verschiedenen Stellen des Reparaturvorgangs von Zellen und ihres Stoffwechsels an. Dadurch erlaubt diese Zusammensetzung, gleichzeitig an verschiedenen Stellen die Entzündungskaskade auf Zellebene wirksam zu unterbrechen.
  • Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht in der Verwendung der bioaktiven Metabolite der entsprechenden Wirkstoffe.
  • Die derzeit am Markt erhältlichen Wirkstoffkombinationen enthalten die für den Körper wichtigen Substanzen nur in gebundener Form, bzw. nur als Prodrug. Der Körper muss diese Substanzen erst verstoffwechseln, um die physiologisch aktiven (d.h. bioaktiven) Bestandteile nutzen zu können. Manche Patienten sind dazu körperlich nicht in der Lage (z.B. durch Leberschäden, Interaktionen mit Wirkstoffen oder Nahrungsmitteln oder einer genetischen Konstitution als „Poor metabolizer“) und müssen daher beispielsweise bei entzündlichen Erkrankungen alternative Therapien mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Ibuprofen, Celecoxib etc.) oder auf dem Gebiet der neuropathischen Schmerzen wirksamen Analgetika (z.B. Pregabalin oder Amitryptilin) mit den bekannten Nebenwirkungen in Anspruch nehmen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung hingegen enthält die Wirkstoffe in ihrer aktivierten Form. Für den Körper entfällt das Aufspalten und Umwandeln der Substanzen. Die Aufnahme in den Körper wird dadurch erleichtert und bei bestimmten Patientengruppen gerade dadurch erst möglich gemacht. Die Aufnahmemengen werden erhöht und Abfallprodukte des Aufspaltens, die die Radikalbilanz des Körpers negativ beeinflussen, entstehen erst gar nicht. Zur Schmerztherapie üblicherweise eingesetzte nichtsteroidale Antirheumatika können in deutlich geringerer Dosierung werden. Folglich kommt es nicht zu den bekannten Nebenwirkungen.
  • Von besonderem Vorteil ist hier, dass die bevorzugt eingesetzten Wirkstoffe alle als Nahrungsergänzungsmittel zugelassen sind. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann daher auch als diätetische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung entsprechender, insbesondere entzündlicher oder (neuro)degenerativer Erkrankungen verwendet werden.
  • Die Erfindung im Einzelnen
  • In einem ersten Aspekt der Erfindung enthält die Zusammensetzung als Wirkstoffe ein Uridinderivat und das Pyridoxal-5-phosphat.
  • Das Uridinderivat, und hier insbesondere in seiner Form als Uridinmonophosphat ist ein essentieller Baustein im Körper und wichtig für den Zellstoffwechsel und Reparaturvorgänge der Nerven. Nach Nervenläsionen ist der Bedarf an neurotropen Pyrimidin-Nukleotiden erhöht. Jedoch sind Nervenzellen aufgrund ihrer Enzymausstattung nicht in der Lage, diese selbst herzustellen, und somit auf die Zufuhr von außen angewiesen. Am geschädigten Neuron greifen die Uridinderivate dann sowohl in die Syntheseprozesse der Nukleinsäuren als auch in energieliefernde Stoffwechselprozesse ein.
  • Das Uridin oder Desoxyuridin als Uridinderivat kann erfindungsgemäß auch in veresteter Form eingesetzt werden. Dem Fachmann sind Uridinester aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt. So offenbaren Morris & Gotor (J. Organic Chemistry, 1993; 58: 653–660) Uridinester mit einer 5‘ gebundenen Fettsäuregruppe. Weiterhin werden in der WO 1989/03837 A1 und der EP 1 390 378 A1 Acyl-substiuierte Uridinester offenbart, die u.a. auch zur Behandlung neurologischer Erkrankungen geeignet sind.
  • Pyridoxal-5-phosphat ist die aktivierte Form von Vitamin B6, auch hier entfallen also Umwandlungsschritte für den Körper. Es gehört zu den sogenannten neurotropen B-Vitaminen, spielt also eine wichtige Rolle für das richtige Funktionieren der Nerven durch Beteiligung an der Synthese wichtiger Neurotransmitter.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die oben aufgeführten Uridinderivate und speziell das Uridinmonophosphat und deren Ester, Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den nachfolgend genannten Uridinderivaten nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 1-Naphthalindisulfonsäure, 2-Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Hydroxybernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure und α-Hydroxyphenylessigsäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Die physiologisch verträglichen Salze bzw. Säure- oder Base-Additionssalze lassen sich nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch die Umsetzung der 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure mit der entsprechenden Base, oder durch Umsetzung eines basischen Wirkstoffes mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise in wässriger Lösung, erhalten.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche im festen oder flüssigen Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung zusätzlich:
    • (a) einen bioaktiven Folsäure-Metaboliten, der ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Folinsäure, Tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-Tetrahydrofolsäure und 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure (5-MTHF) und Salze hiervon, wobei hier 5-MTHF bevorzugt ist; und/oder
    • (b) einen bioaktiven Vitamin B12-Metaboliten, der ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Methylcobalamin, Adenosylcobalamin und Hydroxylcobalamin, und der bevorzugt Methylcobalamin ist.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält bevorzugterweise einen bioaktiven Folsäure-Metaboliten. Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure (THF), die unter physiologischen Bedingungen als Tetrahydrofolat-Anion vorliegt. Dieses hat eine zentrale Stellung im C1-Stoffwechsel. THF wirkt besonders als Lieferant von Methyl-, Methylen- und Formyl-Gruppen und ist mit an der Synthese von Purinbasen und von Desoxythymidinmonophosphat (dTMP) beteiligt, welche für die DNS-Replikation notwendig sind. Außerdem ist THF ein Coenzym der Methylierung von Homocystein zu Methionin. Die Neubildung und Regeneration von Nervenzellen erfordert in hohem Maße die Beteiligung von Folat. Es ist essentiell für die Synthese von Struktur- und Funktionsproteinen.
  • Folsäure ist in Lebensmitteln pflanzlichen und tierischen Ursprungs enthalten. Besonders gute Folsäurelieferanten sind jedoch grünes Blattgemüse, Hülsenfrüchte, Brokkoli, Weizenkeime, Nüsse, Vollkornprodukte, Fleisch, Leber, Milchprodukte sowie Eier. Die Folsäure liegt in der Nahrung zum Großteil (75 %) in gebundener Form, als Folatverbindung, vor, welche vom Körper nur schlecht resorbiert werden kann, so dass im besten Fall nur 40 % der Folsäure einer Mischkost dem Körper zur Verfügung stehen.
  • Die Folsäureverluste bei der Nahrungszubereitung betragen 60–95 %, da Folsäure sehr empfindlich gegenüber Hitze und Sauerstoff ist und aufgrund der Wasserlöslichkeit leicht ins Kochwasser übergeht. Dazu kommt, dass es hinsichtlich der Verwertung von Folsäure durchaus zu Problemen kommen kann. Denn Folsäure muss im Körper zunächst aktiviert werden, damit sie auch tatsächlich ihre volle Gesundheitskraft entfalten kann. Erst komplizierte Stoffwechselvorgänge der Leber bringen die Folsäure in eine biologisch aktive Form: 5-Methyltetrahydrofolate (5-MTHF).
  • 5-MTHF ist mit einem Anteil von mehr als 98 % die Hauptwirkform. Bei etwa der Hälfte der Bevölkerung besteht aber eine Beeinträchtigung des Folatstoffwechsels durch einen so genannten „Enzympolymorphismus“. Ein Schlüsselenzym zur Synthese der biologisch aktiven Folat-Form (5-MTHF) kann nur vermindert seiner Aufgabe nachkommen, so dass bei diesen Menschen eine Unterversorgung mit Folsäure resultieren kann mit erheblichen gesundheitlichen Folgen.
  • Hier ist zu beachten, dass die Folsäure auch einem spezifischen Transportmechanismus unterliegt. Um zunächst in das Zellinnere zu gelangen, angefangen mit den Darm-Mucosa-Zellen, ist das Folsäuremolekül auf die Anwesenheit des Transportproteins „protonengekoppelter Folattransporter“ (auch „Häm-Carrier“) angewiesen, der ebenfalls für den Export in die Blutbahn zuständig ist. Für THF und 5-Derivate des THF wie 5-MTHF ist der sogenannte „Folattransporter 1“ für den Import verantwortlich, auch und besonders im Darm. Durch die Existenz dieses Transportsystems ist gewährleistet, dass auch die bioaktiven Folsäure-Metaboliten in ausreichendem Maße vom Körper aufgenommen werden und ihre Wirksamkeit am Zielort erfüllen können.
  • Das 5-MTHF liegt als optisch aktive Form in zwei Enantiomeren vor, dem (6S)-5-MTHF und dem (6R)-5-MTHF. Erfindungsgemäß ist hier die Verwendung des Racemats, also der (6R, 6S)-5-MTHF-Form bevorzugt und insbesondere die Verwendung der (6S)-5-MTHF Form, als dem biologisch relevanten Enantiomer.
  • Das MTHF und hierbei bevorzugt das (6S)-5-MTHF liegt in besonders bevorzugter Form als Calciumsalz oder als Glucosaminsalz vor.
  • Die Zusammensetzung umfasst zweckmäßigerweise einen bioaktiven Vitamin B12-Metaboliten, der ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Methylcobalamin, Adenosylcobalamin und Hydroxylcobalamin. Bevorzugt wird hier das Methylcobalamin oder das Adenosylcobalamin eingesetzt.
  • Das Adenosyl- und das Methylcobolamin stellen die eigentlichen aktiven Formen des Vitamins B12 dar, besitzen also eindeutige Vorteile für den therapeutischen und präventiven Einsatz. Beachtlicherweise werden bei dem üblicherweise verwendeten Cyanocobalamin (industriell bevorzugt, da günstig zu synthetisieren und lagerstabil) insgesamt vier Stoffwechselschritte benötigt, um die bioaktiven Endstufen Methylcobalamin und Adenosylcobalamin zu generieren. Das üblicherweise eingesetzte Cyanocobalamin wird nicht nur sehr langsam vom Körper umgewandelt (es stehen also immer nur geringe Mengen der aktiven Form zur Verfügung), sondern dabei muss der Körper auch noch eine Cyanogruppe als toxische Substanz entsorgen. Das Abfallprodukt schlägt sich negativ in der Radikalbilanz nieder. Auch B12 ist für die Nervenfunktion sehr wichtig, es ist an den Nervenfasern für die Bildung der lipidreichen Umhüllung (Myelinscheiden) mitverantwortlich, welche die Nervenzellen segmentweise "abisolieren" und damit eine schnelle (sog. saltatorische) Erregungsleitung ermöglichen. Außerdem ist es essentiell für die Aufnahme der Folsäure in die Zelle, weshalb die beiden Substanzen immer zusammen substituiert werden sollten.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe, also das Uridinderivat, das Pyridoxal-5-phosphat, der bioaktive Folsäure-Metabolit und/oder der bioaktive Vitamin B12-Metabolit können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe. Unter einer isotopischen Variante eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den üblichen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das in der Zusammensetzung enthaltene Uridinderivat das Uridinmonophosphat (UMP). Uridinmonophosphat ist Dreh- und Angelpunkt der endogenen Synthese von Pyrimidin-Nukleotiden als Bausteine der Nukleinsäuren und somit der DNA und RNA. UMP besitzt vielfältige Funktionen im Zellstoffwechsel und der Zellregeneration. Bei Nervenschädigungen fördern die aus dem UMP entstehenden, physiologisch aktiven Uridin- und Cytidinphosphate intraneuronal die Proteinbiosynthese und stellen eine ausreichende Enzymversorgung sicher. Am geschädigten Neuron greifen Nukleotide sowohl in die Syntheseprozesse der Nukleinsäuren und Myelinscheiden als auch in energieliefernde Stoffwechselprozesse ein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung liegt das 5-MTHF als Glucosaminsalz vor. In bevorzugter Weise wird hier das Glucosaminsalz oder das Calciumsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure verwendet. Sowohl das Glucosaminsalz als auch das Calciumsalz des 5-MTHF dissoziieren unverzüglich im wässrigen Milieu des Verdauungstraktes zu 5-MTHF und Glucosamin.
  • Gemäß der EP 1 044 975 B1 kann das Calciumsalz des 5-MTHF neben dem amorphen Zustand auch in mehreren polymorphen Kristallformen vorkommen, nämlich Typ I, Typ II, Typ III oder Typ IV. Erfindungsgemäß können alle diese Kristallformen verwendet werden, wobei hier der Typ I-Polymorph mit 2 Theta-Werten von 6.5, 13.3, 16.8 und 20.1 bevorzugt ist.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung:
    • (a) Uridinmonophosphat;
    • (b) Pyridoxal-5-Phosphat;
    • (c) 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure (5-MTHF);
    • (d) Methylcobalamin;
    und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  • In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform besteht die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung aus den vorab unter (a) bis (d) aufgeführten Wirkstoffen und darüber hinaus aus mindestens einem pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung:
    • (a) Uridinmonophosphat in einer Menge zwischen 25 und 75 mg;
    • (b) Pyridoxal-5-Phosphat in einer Menge zwischen 5 bis 15 mg;
    • (c) Ein Salz der 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure (5-MTHF) in einer Menge zwischen 0,5 und 1,5 mg bezogen auf das 5-MTHF;
    • (d) Methylcobalamin in einer Menge zwischen 0,5 und 1,5 mg;
    und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  • In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform besteht die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung aus den vorab unter (a) bis (d) aufgeführten Wirkstoffen in den angegebenen Mengen und darüber hinaus aus mindestens einem pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff. Diese Wirkstoffkombination mit den hier angegebenen Mengen hat sich als therapeutisch besonders vorteilhaft herausgestellt.
  • In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung:
    • (a) 50 mg Uridinmonophosphat;
    • (b) 10 mg Pyridoxal-5-Phosphat;
    • (c) 1 mg 5-MTHF, bevorzugt als Glucosaminsalz;
    • (d) 1 mg Methylcobalamin;
    und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  • In einer ebenso speziellen Ausführungsform besteht die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung aus den vorab unter (a) bis (d) aufgeführten Wirkstoffen in den angegebenen Mengen und darüber hinaus aus mindestens einem pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff. Diese Wirkstoffkombination mit den hier angegebenen Mengen hat sich als therapeutisch besonders vorteilhaft herausgestellt.
  • Die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung kann einen oder mehrere Stoffe umfassen, der ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Vitamine, Mineralstoffe, Omega-3-Fettsäuren, Phospholipide, Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, oder Kombinationen hiervon.
  • Die zusätzliche Verwendung von Omega-3-Fettsäuren ist insbesondere bei Anwendungen von Vorteil, bei denen der Phospholipid-Stoffwechsel unterstützt werden soll. Besonders geeignete Omega-3-Fettsäuren für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zusammen mit bevorzugten Mengen(anteilen) werden von der WO 2013/125020 A1 oder der WO 2013/066167 A1 offenbart, auf deren Offenbarung hier vollumfänglich Bezug genommen wird.
  • In bevorzugter Weise werden als zusätzliche Stoffe solche eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe enthaltend Vitamin A, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pantothensäure, Biotin, Cholin, Chrom, Kupfer, Jod, Molybdän, Calcium, Selen, Eisen, Zink, Magnesium, Mangan, Kalium, Bor, Lutein, Vanadium, Lutein, Docosahexaensäure (DHA), Eicosapentaensäure (EPA), α-Linolensäure (ALA), sekundäre Pflanzenstoffe oder Kombinationen hiervon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden als sekundäre Pflanzenstoffe Flavone, Reserpin, Polyphenole, Sulfide, Phytin, Phenolsäuren, Polysaccharide, Saponine, Phytosterine, Carotinoide, oder Liponsäure eingesetzt.
  • Das Flavon als sekundärer Pflanzenstoff kann aus der Strukturklasse der Flavane, der Isoflavonoide, der Neoflavonoide oder der Chalkone ausgewählt sein.
  • Erfindungsgemäß ist hierbei das Flavon ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Ampelopsin, Apigenin, Biochanin A, Chrysin, Daidzein, Dihydrokaempferol, 2`,4-Dihydroxychalkon, 3`,4`-Dihydroxyflavon, Epicatechin, Epifzelechin, Epifzelechingallat, Epigallocatechin (EGC), Epicatechingallat, Eriodictyol, Fisetin, Galangin, Genistein, Gingketin, Hesperitin, Homoeriodyctiol, Isorhamnetin, Isoxanthohumol, Isoxanthohumol, Kaempferol, Luteolin, Myricetin, Naringenin, Orobol, Pachypodol, Pratensein, Primetin, Prunetin, Quercetagetin, Quercetrin, Rhamnazin, Rutin, Santal, Taxifolol und Xanthohumol.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, inhalativ, sublingual, lingual, buccal, rektal, dermal, intrathekal, intramuskulär, intravenös, intraarteriell, transdermal, subkutan, mukokutan, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, Nasenlösungen oder Nasensprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen, also die entsprechenden diätetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, diätetisch oder pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigenzien.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung verwendet. Diese Erkrankung ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Diabetes mellitus Typ I und II, Entzündungen, Krebs, Nekrose, Magengeschwüren, neurodegenerativen Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson), neuropathischen Erkrankungen, neuropathischem Schmerz und Polyneuropathie, Erkrankungen des peripheren und/oder des zentralen Nervensystems, Degradation des peripheren und/oder des zentralen Nervensystems, Schwermetallvergiftungen, ischämischen Erkrankungen und ischämischer Herzerkrankung, Lebererkrankungen und Leberdysfunktion, Allergien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Chlamydia pneumoniae, Depression, Fettleibigkeit, Schlaganfall, Schmerz und/oder retroviralen Infektionen (HIV, AIDS) einschließlich opportunistischer Infektionen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung zur Behandlung und Prävention chronischer Schmerzen, Entzündungen oder neurodegenerativer Erkrankungen verwendet.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispielrezeptur (pro Kapsel):
    • • Uridinmonophosphat-Natriumsalz 57,1 mg;
    • • Pyridoxal-5-phosphat 10 mg;
    • • 5-MTHF-Glucosaminsalz 1,39 mg;
    • • Methylcobalamin 1 mg;
    • • mikrokristalline Cellulose quantum satis
  • Weitere Varianten der Erfindung und ihre Ausführung ergeben sich für den Fachmann aus der vorangegangenen Offenbarung, dem Ausführungsbeispiel und den Patentansprüchen.
  • Definitionen
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist unter einem „physiologisch unbedenkliches Salz” (synonym hierzu „pharmazeutisch verträgliches Salz“) ein Salz verstanden, das für die Herstellung einer pharmazeutischen oder diätetischen Zusammensetzung geeignet ist, insofern es sicher und nicht toxisch ist und die Wirksamkeit der Wirksubstanz nicht beeinträchtigt. Es sind damit sämtliche Salze umfasst, die für eine Anwendung am Tier oder am Menschen geeignet sind.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist unter einem “pharmazeutisch oder diätetisch geeigneter Hilfsstoff” (synonym zu dem Begriff „physiologisch geeigneter Träger“) ein Hilfsstoff verstanden, der entweder fest, gelförmig, flüssig oder gasförmig ist und der für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, insofern er sicher und nicht-toxisch ist, und die Wirksamkeit der damit formulierten Wirksubstanz nicht beeinträchtigt. Es sind damit sämtliche Hilfsstoffe umfasst, die für eine Anwendung am Tier oder am Menschen geeignet sind.
  • Erfindungsgemäß ist unter dem Begriff der „Behandlung“ jegliche Anwendung der Phenol-Konjugate am Individuum zu verstehen, die dazu dient, die Erkrankung symptomatisch oder kausal zu lindern oder sogar gänzlich zu unterdrücken oder das Voranschreiten der Erkrankung aufzuhalten, zu verzögern oder hinauszuschieben.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird unter der „Prävention“ die Vermeidung des Auftretens von Erkrankungen und insbesondere von neurologischen Erkrankungen verstanden und damit die Verringerung ihrer Verbreitung und die Verminderung ihrer Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität der Bevölkerung. Die zentrale Strategie ist, die Auslösefaktoren von Krankheiten zurückzudrängen oder ganz auszuschalten.
  • Die Prävention umfasst hierbei sowohl primordiale Prävention, die Primärprävention, die Sekundärprävention, die Tertiärprävention und auch die Quartärprävention.
  • Primärprävention setzt vor Eintreten der Krankheit ein und zielt darauf ab, ein Neuauftreten einer Erkrankung zu verhindern. Die Primärprävention richtet sich an Risikogruppen, Gesunde und Personen ohne Krankheitssymptome.
  • Von der Primärprävention kann noch die primordiale Prävention abgegrenzt werden, die noch früher einsetzt. Bei ihr geht es darum, bereits dem Auftreten von Risikofaktoren vorzubeugen.
  • Sekundärprävention setzt beim Frühstadium einer Krankheit an. Sie dient der Früherkennung von Krankheiten und der Eindämmung ihres Fortschreitens (Progredienz) oder der Chronifizierung der Erkrankung. Oft ohne eine für die Betroffenen wahrnehmbare Krankheitssymptomatik hat der pathogenetische Prozess hier bereits seinen Anfang genommen. Zielgruppe sind Personen, die zwar als Gesunde oder Symptomlose an der Präventionsmaßnahme teilnehmen, durch die diagnostische Maßnahme aber zu Patienten werden.
  • Tertiärprävention findet nach einer Akutbehandlung oder der Manifestation einer Erkrankung statt. Mit ihr sollen Folgeschäden und Rückfälle verhindert werden. Sie richtet sich an Patienten mit chronischen Beeinträchtigungen und an Rehabilitanden. Ein Beispiel ist hier die Verhinderung von Rezidiven bei Tumorerkrankungen.
  • Weiterhin gibt es noch die Quartäre Prävention, die die Verhinderung unnötiger Medizin oder Verhinderung von Überdosierungen zum Ziel hat und das Prinzip des «primum non nocere» als einen Grundpfeiler aller Medizin berücksichtigt.
  • In den Patentansprüchen verwendete Begriffe wie "umfassen", "aufweisen", "beinhalten", "enthalten" und dergleichen schließen weitere Elemente oder Schritte nicht aus. Die Verwendung des unbestimmten Artikels schließt eine Mehrzahl nicht aus. Eine einzelne Einrichtung kann die Funktionen mehrerer in den Patentansprüchen genannten Einheiten bzw. Einrichtungen ausführen. In den Patentansprüchen angegebene Bezugszeichen sind nicht als Beschränkungen der eingesetzten Mittel und Schritte anzusehen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2007/089703 A2 [0003]
    • WO 1989/03837 A1 [0019]
    • EP 1390378 A1 [0019]
    • EP 1044975 B1 [0042]
    • WO 2013/125020 A1 [0050]
    • WO 2013/066167 A1 [0050]
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    • Morris & Gotor (J. Organic Chemistry, 1993; 58: 653–660) [0019]

Claims (13)

  1. Eine pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung umfassend als Wirkstoffe: (a) mindestens ein Uridinderivat ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Desoxyuridin, Desoxyuridin-Ester, Uridin, Uridin-Ester, und Phosphate, Salze, Solvate und Solvate der Salze hiervon; und (b) Pyridoxal-5-Phosphat und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  2. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung zusätzlich umfasst: (a) einen bioaktiven Folsäure-Metaboliten, der ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Folinsäure, Tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-Tetrahydrofolsäure und 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure (5-MTHF) und Salze hiervon, der bevorzugt 5-MTHF ist; und/oder (b) einen bioaktiven Vitamin B12-Metaboliten, der ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Methylcobalamin, Adenosylcobalamin und Hydroxylcobalamin, und der bevorzugt Methylcobalamin ist.
  3. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Uridinderivat ein Uridinmonophosphat ist.
  4. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das 5-MTHF als Glucosaminsalz vorliegt und bevorzugt das Glucosaminsalz der (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure ist.
  5. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche umfassend oder bestehend aus: (a) Uridinmonophosphat; (b) Pyridoxal-5-Phosphat; (c) 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure (5-MTHF), bevorzugt als Salz; (d) Methylcobalamin; und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  6. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche umfassend oder enthaltend: (a) Uridinmonophosphat in einer Menge zwischen 25 und 75 mg; (b) Pyridoxal-5-Phosphat in einer Menge zwischen 5 bis 15 mg; (c) 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure (5-MTHF) in einer Menge zwischen 0,5 und 1,5 mg; (d) Methylcobalamin in einer Menge zwischen 0,5 und 1,5 mg; und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  7. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche umfassend: (e) 50 mg Uridinmonophosphat; (f) 10 mg Pyridoxal-5-Phosphat; (g) 1 mg 5-MTHF, bevorzugt als Glucosaminsalz; (h) 1 mg Methylcobalamin; und mindestens einen pharmazeutisch oder diätetisch geeigneten Hilfsstoff.
  8. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei diese Zusammensetzung weiterhin einen oder mehrere Stoffe umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe enthaltend Vitamine, Mineralstoffe, Omega-3-Fettsäuren, Phospholipide, Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsstoffe oder Antioxidantien, oder Kombinationen hiervon.
  9. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei diese Stoffe ausgewählt sind aus der Gruppe enthaltend Vitamin A, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pantothensäure, Biotin, Cholin, Chromsalz, Kupfer, Jod, Molybdän, Calcium, Selen, Eisen, Zink, Magnesium, Kalium, Mangan, Bor, Vanadium, Lutein, Docosahexaensäure (DHA), Eicosapentaensäure (EPA), α-Linolensäure (ALA), sekundäre Pflanzenstoffe oder Kombinationen hiervon.
  10. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei diese Zusammensetzung als Tablette, Dragee, Kapsel, Granulat, Pulver, Lösung, Suspension oder Emulsion, und bevorzugt als Kapsel formuliert ist.
  11. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei diese Zusammensetzung für eine orale, parenterale, pulmonale, nasale, inhalative, sublinguale, linguale, buccale, rektale, dermale, intrathekale, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle, transdermale, subkutane, mukokutane oder otische Verabreichung geeignet ist.
  12. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus Typ I und II, Entzündungen, Krebs, Nekrose, Magengeschwüren, neurodegenerativen Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson), neuropathischen Erkrankungen, neuropathischem Schmerz und Polyneuropathie, Erkrankungen des peripheren und/oder des zentralen Nervensystems, Degradation des peripheren und/oder des zentralen Nervensystems, Schwermetallvergiftungen, ischämischen Erkrankungen und ischämischer Herzerkrankung, Lebererkrankungen und Leberdysfunktion, Allergien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Chlamydia pneumoniae, Depression, Fettleibigkeit, Schlaganfall, Schmerz und/oder retroviralen Infektionen (HIV, AIDS) einschließlich opportunistischer Infektionen.
  13. Pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung und Prävention chronischer Schmerzen, Entzündungen oder neurodegenerativer Erkrankungen.
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