DE3601472A1 - Verwendung von umsetzungsprodukten von reduzierenden zuckern und serotonin oder serotonin-precursoren zur behandlung cerebraler stoerungen - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Produkten der Umsetzung von einem oder mehreren reduzierenden Zuckern und Serotonin und/oder Serotonin- Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung zur Behandlung cerebraler Störungen, insbesondere Schlaflosigkeit und Depressionen bzw. pharmazeutische Präparate zur Behandlung von cerebralen Störungen, insbesondere Schlafstörungen und Depressionen, die einen wirksamen Gehalt an Produkten der Umsetzung von einem oder mehreren reduzierenden Zuckern und Serotonin und/oder Serotonin-Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung aufweisen.

Schlaflosigkeit und Depressionen sind bekannte Probleme, denen täglich zahlreiche Personen gegenüberstehen.

Zwar existiert eine Fülle von zuverlässig wirkenden Arzneimitteln, jedoch können alle diese wegen ihrer unterschiedlichen Nebeneffekte nicht bedenkenlos eingesetzt werden. Bei der oft notwendigen Dauertherapie mahnen Gewöhnungseffekte, vor allem bei den Benzodiazepinen, zur Vorsicht.

Aber auch Barbiturate und andere gängige Schlafmittel können zur Abhängigkeit führen, stellen ein Suizidrisiko dar und haben eine Vielzahl von Nebenwirkungen.

Die in jüngster Zeit über die Physiologie des Schlafes gewonnenen grundlegenden Erkenntnisse bestätigen die Komplexizität des Schlafablaufes und zeigen auch auf, wie komplex die physiologischen und biochemischen Mechanismen, die den Schlaf auslösen und den ordnungsgemäßen Ablauf der einzelnen Schlafphasen garantieren, sind.

An solchen Mechanismen sind verschiedene Hirnareale mit unterschiedlichen Überträgerstoffen, s. g. Neurotransmittern, beteiligt, die meist aus Aminosäuren synthetisiert werden.

Als solche Neutransmitter bekannt sind Noradrenalin und Dopamin (synthetisiert aus Tyrosin) und Serotonin, das aus Tryptophan synthetisiert wird. Untersuchungen haben gezeigt, daß bei Mangelzuständen bestimmter Neurotransmitter oder deren Vorstufe die Reizleitung beeinträchtigt sein kann, was dann wiederum oft psychische Erkrankungen, wie z. B. Schlafstörungen und Depressionen zur Folge hat. Der Schlaf wird durch serotonerge Neuronen i. s. g. Raphe-System im Grenzbereich von Mittel- und Rautenhirn ausgelöst. Wird die Biosynthese von Serotonin aus Tryptophan im Gehirn gehemmt, dann tritt als Folge davon Schlaflosigkeit auf. Serotoninmangel läßt sich nicht durch direkte Substitution beheben, da Serotonin die s. g. Blut- Hirnschranke selbst nicht zu überwinden vermag.

Es muß daher in den serotonergen Neuronen aus der essentiellen Aminosäure L-Tryptophan gebildet werden. Diese Syntese geschieht in 2 Schritten, wobei zunächst durch Hydroxylierung mit Tryptophan-Hydroxylase 5-Hydroxy- tryptophan und aus diesem durch Decarboxylierung durch aromatische L-Aminosäuren-Decarboxylase 5-Hydroxytryptamin, d. h. Serotonin gebildet wird. Ein Mangel an L-Tryptophan erzeugt so unter anderem Schlafstörungen und Depressionen.

Es wurde daher versucht, Tryptophanmangel und seine Auswirkungen durch Verabreichung von L-Tryptophan, das in freier Form die Blut- Hirnschranke zu durchdringen vermag, zu behandeln. Diese Behandlung besitzt gegenüber klassischen Antidepressiva, die Inaktivierung der zentralen Überträgerstoffe - wie Serotonin - hemmen, und den herkömmlichen Antibiotika, die unspezifisch die aktivierende Formatio reticolaris dämpfen, den Vorteil einer kausalen und nebenwirkungsfreien Therapie und daß sie nicht zu Abhängigkeit und Sucht führt, und kein Suizidrisiko bedeutet und die Möglichkeit bietet, bei schweren Störungen, die die Behandlung mit eigentlichen Psychopharmaka erfordern, deren Dosis durch Tryptophan zu reduzieren (vergl. "Der Deutsche Apotheker", 35. Jahrgang, Heft 4, 1983, Seiten 1-7).

Ein gewisser Nachteil dieser Behandlung mit L-Tryptophan besteht darin, daß die Umwandlung von L-Tryptophan in Serotonin und seine Resorption im Körper zu wünschen übrig läßt und so L-Tryptophan in hoher Dosis und hoher Einnahmefrequenz verabreicht werden muß. Zur Behandlung cerebraler Störungen ist es wesentlich, daß der Serotoningehalt im Hirn hoch und im Blut niedrig gehalten wird, da anderenfalls ein hoher Serotoningehalt im Blut zu peripheren Störungen führen würde.

Es wurde auch bereits versucht, anstelle von Serotonin oder L-Tryptophan den Serotonin-Precursor 5-Hydroxy-L- tryptophan zu verwenden.
Diese Verwendung birgt die Gefahr in sich, daß 5-Hydroxy- L-trypthophan bereits im Blut durch Decarboxylase in Serotonin umgewandelt wird und so die Konzentration von Serotonin im Blut unerwünscht erhöht wird. Um das zu verhindern, wurde 5-Hydroxy-L-tryptophan mit einem Decarboxylase-Hemmer wie Benserazide (INN) - d. h. N-(DL-(Seryl)-N′-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazin gemeinsam verabreicht. Diese Decarboxylase-Hemmer haben jedoch den Nachteil, daß sie unterwünschte und teilweise erhebliche Nebenwirkungen erzeugen.

Es besteht daher nach wie vor ein erheblicher Bedarf nach geeigneten verbesserten Mitteln für die Therapie von cerebralen Störungen, insbesondere Schlafstörungen und Depressionen.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Mittel zur Behandlung von cerebralen Störungen, insbesondere Schlafstörungen und Depressionen, bereitzustellen, das die Nachteile der bekannten Mittel nicht aufweist, nicht toxisch ist, im wesentlichen keine Nebenwirkungen besitzt, die Verwendung von Decarboxylase- Hemmern überflüssig macht, nicht zu Abhängigkeit oder Sucht führt, kein Suizidrisiko bedeutet, vom Körper gut resorbiert wird, d. h. die Verwendung geringer Mengen ermöglicht und besseren Transport durch körpereigene Membranen zeigt und in der Lage ist, den Serotoningehalt im Hirn zu erhöhen und im Blut niedrig zu halten.

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe durch Verwendung von Produkten der Umsetzung von reduzierenden Zuckern und Serotonin / oder Serotonin- Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung gelöst werden kann.

Die Maillard-Reaktion sowie die Amadori-Umlagerung und die Heyns-Umlagerung sind bekannt.

(Vergl. z. B. "Chemie in unserer Zeit", 14. Jahrgang, 1980, Nr. 5, Seiten 149-157, sowie Krauch/Kunz "Namensreaktionen der Organischen Chemie", Dr. A. Hüthig-Verlag, Heidelberg, 1966, Seite 23-26 und die dort genannten Druckschriften).

Die erfindungsgemäß verwendeten Umsetzungsprodukte sind bekannt, im Handel erhältlich bzw. in einfacher Weise herstellbar.

Gem. der zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen angewandten Maillard-Reaktion werden reduzierende Zucker (z. B. Glucose oder Fructose) mit Aminen oder Aminosäuren (Peptiden oder Proteinen) umgesetzt, wobei zunächst die N-Glycosylaminosäuren gebildet werden, die dann im Falle von Aldosen der Amadori-Umlagerung bzw. im Falle von Ketosen der Heyns-Umlagerung unterworfen werden. Der Amadori-Umlagerungs-Reaktion und der Heyns-Umlagerungs-Reaktion liegen die gleichen Prinzipien, nämlich die Umwandlung von α-Hydroxyimino-Verbindungen in α-Aminocarbonyl-Verbindungen zugrunde: Die Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, d. h. der entsprechenden Umsetzungsprodukte, wird durch das nachfolgend dargestellte Formelschema am Beispiel der Umsetzung von D-Glucose (1) und Serotonin (2) unter Maillard-Bedingungen, wobei das N-Glycosyl-serotonin (3) gebildet wird, aus dem durch Amadori-Umlagerung Deoxyfructoserotonin (4) erhalten wird, veranschaulicht: R = Serotonylrest

Die Umsetzung von z. B. D-Fructose und L-Tryptophan unter Maillard-Bedingungen, wobei das N-Glycosyl-L-tryptophan gebildet wird, aus dem durch Heyns-Umlagerung das entsprechende Deoxyaldose-Tryptophan gebildet wird, erfolgt in analoger Weise.

Als Zucker für die erfindungsgemäß zu verwendenden Umsetzungsprodukte sind alle reduzierenden Zucker geeignet, die entsprechende, für die gute Resorption im Körper geeignete Produkte liefern. Geeigneterweise werden Monosaccharide und/oder Oligosaccharide, vorzugsweise Monosaccharide, verwendet.

Zu geeigneten Monosacchariden gehören Aldosen und Ketosen. Beispiele für geeignete Aldosen sind: D-Glycerin-aldehyd, D-Threose, D-Erythrose, D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Mannose, D-Galactose, D-Allose, D-Altrose, D-Talose, D-Idose, D-Gulose.

Zu geeigneten Ketosen gehören: D-Erythrulose, D-Ribulose, D-Cyllululose, D-Fructose, D-Sedoheptulose.

Vorzugsweise verwendet werden:

D-Threose, D-Erythrose, D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Galactose, D-Mannose, D-Glucose und D-Fructose, wobei D-Glucose und D-Fructose besonders bevorzugt sind.

Erfindungsgemäß geeignete Oligosaccharide weisen 2-8 Saccharidbausteine auf. Bevorzugt werden solche, die 2-4 Saccharideinheiten aufweisen, insbesondere verwendet werden solche, die 2 oder 3 Saccharideinheiten aufweisen, d. h. die Di- u. TriSaccharide. Beispiele für geeignete Oligosaccharide sind: Maltose, Gentiobiose, Cellobiose, Isomaltose, Lactose, Manninotriose, Maltrotriose u. dergl. Bevorzugt verwendet werden Maltose, Gentiobiose, Lactose und Maltotriose wobei Maltose und Maltotriose besonders bevorzugt werden.

Erfindungsgemäß können auch geeignete Gemische von verschiedenen der genannten reduzierenden Zucker verwendet werden. So zum Beispiel können Gemische aus Monosacchariden oder aus Oligosacchariden oder Gemische aus Mono- und Oligosacchariden verwendet werden.

Die zweite Reaktionskomponente für die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendeten Verbindungen ist Serotonin oder ein Serotonin-Precursor. Als Serotonin-Precursor geeignet sind z. B. L-Tryptophan, 5-Hydroxy-L- tryptophan. wobei auch Gemische dieser Precursoren untereinander und/oder mit Serotonin verwendet werden können. Vorzugsweise werden L-Tryptophan, 5-Hydroxy-L-Tryptophan und Derivate hiervon eingesetzt und insbesondere L-Tryptophan und 5-Hydroxy-L-tryptophan verwendet.

Als zu verwendende Umsetzungsprodukte sind besonders Deoxyfructoserotonin geeignet, insbesondere bevorzugt wird Deoxyfructoserotonin.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Umsetzungsprodukte der vorstehend genannten Art zeigen den bekannten zur Behandlung von Schlafstörungen und Drepressionen eingesetzten Mitteln gegenüber erhebliche Vorteile. Sie sind nicht toxisch, besitzen keine Nebenwirkungen, führen nicht zur Abhängigkeit oder Sucht und bedingen kein Suizidrisiko, werden ausgezeichnet vom Körper resorbiert, zeigen besseres pharamkokinetisches Verhalten und besseren Transport durch körpereigene Membranen und machen die Verwendung von Decarboxylase-Hemmern überflüssig. Die erfindungsgemäß eingesetzten Umsetzungsprodukte vermögen - wie durch Untersuchungen bestätigt wurde -, die Blut- Hirnschranke zu durchdringen und werden erst im Hirn entsprechend gespalten bzw. umgewandelt, während sie durch im Blut vorhandene Decarboxylase nicht gespalten werden.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Umsetzungsprodukte können so formuliert werden, daß sie sich für die orale Verabreichung eignen. Für einen derartigen Zweck werden die Umsetzungsprodukte mit bekannten Verdünnungsmitteln gemischt und anschließend zu bekannten Verabreichungsformen, wie Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Sirupen und Elixieren verarbeitet.

Die Umsetzungsprodukte, die bei Normaltemperatur als Flüssigkeit vorliegen, können als Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl-Emulsionen hergestellt werden, wobei das Umsetzungsprodukt oder eine Lösung des Umsetzungsproduktes in einem oral verabreichbaren Öl, beispielsweise Maisöl, die Ölphase darstellt. Emulsionen werden dabei mit Hilfe von Emulgierungsmitteln, beispielsweise Sorbitantrioleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Lecithin und Traganth, hergestellt. Zusätzlich können die Emulsionen, Antioxydantien, Geschmacks- und Süßmittel sowie Farbstoffe enthalten.

Umsetzungsprodukte, die nur eine sehr geringe Wasserlöslichkeit besitzen, können als Suspensionen entweder auf wäßriger Grundlage oder auf Emulsionsgrundlage formuliert werden. Suspensionen auf wäßriger Grundlage werden mit Hilfe von Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Polyethylenoxidkondensationsprodukte von Alkylphenolen Fettsäure, Ethylalkoholen oder Fettsäuren und Suspendierungsmitteln, wie hidrophilen Kolloiden, wie Polyvinylpyrrolidon hergestellt. Suspensionen auf Emulsionsbasis werden dadurch hergestellt, daß man das erfindungsgemäß verwendbare Umsetzungsprodukt mit Hilfe von Befeuchtungs- oder Suspendierungsmitteln in der Emulsionsgrundlage suspendiert, die mit Hilfe der vorstehend genannten Emulgierungsmittel hergestellt wird. Derartige Suspensionen können zusätzlich Geschmacksmittel, Geruchsmittel, Farbstoffe und/oder Antioxidantien enthalten.

Sirupe und Elixiere, die sich für die orale Verabreichung eignen, können mit Hilfe von wasserlöslichen Salzen hergestellt werden und können vorteilhaft Gycerin und Ethylalkohol als Lösungsmittel enthalten. Sie können zusätzlich Geschmacksstoffe, Geruchsstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.

Flüssige und feste Formulierungen können in Kapseln für die orale Verabreichung gefüllt werden. Erfindungsgemäß zu verwendende Umsetzungsprodukte, die als flüssige Stoffe vorliegen, können in Ölen, pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, beispielsweise Sonnenblumenöl, Maisöl oder Lebertran aufgelöst werden und können zusätzliche Bestandteile, beispielsweise Antioxydantien, enthalten. Feste Formulierungen, die zum Abfüllen in Kapseln geeignet sind, können das erfindungsgemäß zu verwendende Umsetzungsprodukt, beispielsweise Deoxyfructoserotonin, in Vermischung mit festen Stoffen enthalten, die eine Pufferwirkung besitzen, beispielsweise colloidales Aluminiumhydroxid oder Calciumhydrogenphosphat.

Tabletten können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei sie gegebenenfalls überzoger oder auch in Brauseform hergestellt werden können. Als inerte Verdünnungsmittel oder Träger können beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Lactose in Verbindung mit üblichen Sprengmitteln, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäuren, und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat in Frage kommen.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Umsetzungsprodukte, bzw. die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, können zusätzlich Nahrungszusätze enthalten, beispeilsweise Vitamine, Salze der Glycerophosphorsäure, Cholin und Inosit, Aminosäuren, beispielsweise Methionin und Hormone oder Hormonextrakte.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1:

1.500 Teile Deoxyfructoserotonin wurden mit 200 Teilen Maisstärke, 100 Teilen Alginsäure, und 7 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu einem Granulat verarbeitet. Dieses Granulat wurde durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 2,5 mm passiert. Anschließend wurden weitere 7 Teile Magnesiumstearat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend zu Tabletten verpreßt, die für die orale Verabreichung geeignet waren.

Beispiel 2:

350 Teile Deoxyfructoserotonin wurden mit einer Lösung von 20 Teilen Calciumcyclamat, 4 Teilen eines Kondensationsproduktes aus Octylkresol mit Ethylenoxid, 5 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 1 Teil p-Hydroxybenzoesäuremethylester in 1.000 Teilen Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde in einer Kugelmühle behandelt.

Nach der Behandlung in der Kugelmühle erhielt man eine für die orale Verabreichung geeignte Suspension.

Beispiel 3:

Ein Gemisch aus 1.500 Teilen Deoxyfructoserotonin, 100 Teilen Maisstärke und 10 Teilen Alginsäure wurde mit einer wäßrigen 15%igen Maisstärkepaste verarbeitet und anschließend granuliert. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 1,5 mm passiert und anschließend bei ca. 60°C getrocknet. Das Granulat wurde erneut durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 1,5 mm passiert und mit 10 Teilen Magnesiumstearat versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde anschließend zu Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet waren, verpreßt.

Beispiel 4:

600 Teile Deoxyfructoserotonin und 10 Teile Weizensaatöl wurden in 1.500 Teilen Sonnenblumenöl gelöst. Diese Lösung wurde in Gelatinekapseln gefüllt, die für die orale Verabreichung geeignet waren.

Beispiel 5:

10 Teile Natriumglycerophosphat, 10 Teile Calciumglycerophosphat, 30 Teile Deoxyfructoserotonin wurden innig vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 500 Teilen löslichen Caseins allmählich vermischt, wobei ein Nahrungsmittelzusatz für die orale Verabreichung erhalten wurde.

Beispiel 6:

1.400 Teile Deoxyfructoserotonin wurden mit einer Lösung von 5 Teilen Natrium-di-octyl-sulphosuccinat in einer ausreichenden Menge Methanol vermischt.

Das erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 1,5 mm granuliert und anschließend mit 15 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die sich für die orale Verabreichung eigneten.

Claims (11)

1. Verwendung von Produkten der Umsetzung eines oder mehrerer reduzierender Zucker und Serotonin und/oder Serotonin-Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung zur Behandlung cerebraler Störungen, insbesondere Schlaflosigkeit und Depressionen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zucker ein Monosaccharid und/oder Oligosaccharid verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Monosaccharid Glucose verwendet wird.

4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Monosaccharid Fructose verwendet wird.

5. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oligosaccharid mit 2-4 Monosaccharid-Bausteinen verwendet wird.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oligosaccharid mit 2 oder 3 Monosaccharid-Bausteinen verwendet wird.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Oligosaccharid Maltose verwendet wird.

8. Verwendung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß Serotonin verwendet wird.

9. Verwendung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Serotonin-Precursor L-Tryptophan verwendet wird.

10. Verwendung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Serotonin-Precursor 5-Hydroxy- L-tryptophan verwendet wird.

11. Verwendung nach Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungsprodukte zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen verwendet werden.