DE60203844T2 - Verwendung von Hydantoin und seinen Derivaten gegen Hypalbuminämie - Google Patents

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Hydantoin-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrates oder Komplexes davon als aktives Ingrediens zur Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung von Hypoalbuminämie wirksam ist.
  • Stand der Technik
  • Die Konzentration an Serumalbumin bei einer gesunden Person ist 35–55 mg/ml. Eine Konzentration von < 35 mg/ml wird als Hypoalbuminämie diagnostiziert und eine Serumalbumin-Konzentration von < 30 mg/ml ist ein Zustand ernster Hypoalbuminämie mit klinischer Relevanz. Hypoalbuminämie verursacht Symptome wie Ödem und Asziten und verschlechtert Störungen durch Hyperbilirubinämie.
  • Hypoalbuminämie wird durch verschiedene Dysfunktionen wie zum Beispiel Verringerung der Albuminsynthese, Albuminverlust aus dem Blut und Plasmaverdünnung verursacht. Albumin wird nur durch Hepatozyten synthetisiert. Die Hauptgründe für eine verminderte Synthese sind eine mangelhafte Aminosäurezufuhr durch Ernähungsstörungen und eine verringerte Fähigkeit zur Synthese von Albumin durch Lebererkrankungen. Der Verlust von Albumin aus Blut wird durch Niereninsuffizienz, zum Beispiel nephritisches Syndrom, traumatische Verletzung wie Verbrennung und Proteinverlust-Gastroenteropathie verursacht. Eine Plasmaverdünnung kann unter anderem durch Herzinsuffizienz oder beschleunigten Katabolismus durch Hyperthyreoidismus verursacht werden.
  • Bisher wurde Hypoalbuminämie durch diätische Therapie unter Verwendung einer Diät mit hohem Proteingehalt und/oder durch eine Arzneimitteltherapie unter Verwendung von Gesamtaminosäurepräparaten behandelt. Allerdings erfordert die intravenöse Verabreichung von Aminosäuren infolge potentieller Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Säure-Base-Gleichgewichtsstörungen, Hyperammonämie, Unausgewogenheit der Aminosäuren und Azotemie große Sorgfalt. Wenn Blutproteinpräparate verwendet werden besteht auch ein Problem dahingehend, daß solche Präparate zum Beispiel durch Viren kontaminiert sein können.
  • Wie oben erwähnt wurde, werden derzeit hauptsächlich Aminosäurepräparate und Blutpräparate zur intravenösen Verabreichung bei der Therapie von Hypoalbuminämie eingesetzt. Auf klinischem Gebiet gibt es einen dringenden Bedarf für ein therapeutisches Mittel, das höhere Sicherheit liefert und das zur oralen Verabreichung verfügbar ist.
  • Von den Verbindungen, auf die hier Bezug genommen wird, ist bekannt, daß sie eine Kontrollwirkung für das Pflanzenwachstum haben. Es ist auch bekannt, daß die pharmakologischen Wirkungen, zum Beispiel hypoglykämische und hypolipämische Wirkung haben und auch eine geringe Toxizität aufweisen, was zu fast keinen Nebenwirkungen führt (siehe japanische Patentanmeldungs-Publikationen Sho-57-114578, Sho-60/188373, Sho-61/122275, Sho-62/45525, Sho-62/14, Hei-01/75473 und Hei-01/299276). Es wurde auch offenbart, daß die Verbindungen als ein uremisches Toxin verringerndes Mittel (japanische Patentanmeldungs-Publikation Hei-03/72463), als Mittel zur Eliminierung von aktivem Sauerstoff und freien Radikalen (japanische Offenlegungsschrift Hei-09/227377) und als therapeutisches Mittel für unbehandelbare Vaskulitis (japanische Patentanmeldungs-Publikation 2000/212083) verwendbar sind. Allerdings wurde noch keine therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Hypoalbuminämie beschrieben.
  • EP-A-0 412 940 offenbart die Verwendung von Hydantoin oder einem Derivat, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Komplex davon als aktives Agens, das bei der Prävention oder Behandlung von Nierenversagen in einem Säuger einsetzbar ist.
  • FR-2 796 945 beschreibt eine breite Gruppe chemischer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Hydantoin-Derivate einschließt, welche eine Imidazol-2-yl- oder Imidazol-2-yl-alkyl-Gruppe als Substituenten tragen. Diese Verbindungen sind bei der Definition der Substituenten X oder Y der Verbindungen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, nicht enthalten. In der FR-2 796 945 wird außerdem beschrieben, daß diese Verbindungen als Pharmazeutika bei der Behandlung vieler unterschiedlicher Krankheiten wirksam sind, wobei diese allerdings nicht die Krankheit einschließen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht.
  • EP-A-0 640 594 beschreibt Verbindungen, einschließlich Hydantoin-Derivate, als Metalloprotease-Inhibitoren mit einer inhibitorischen Aktivität auf neutrale Metalloendopeptidase (NEP) oder Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE). Sie sollen als Arzneimittel bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, zum Beispiel Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wie auch als Analgetika nützlich sein. Die Hydantoin-Derivate, die in der Offenbarung der EP-A-0 640 594 enthalten sind, haben in der 3-Position des Rings eine Substituentengruppe R1S-A-CR2R3-, worin A eine gegebenenfalls substituierte zweiwertige aliphatische C1-10-Kohlenwasserstoff-Gruppe ist.
  • EP-A-0 444 546 beschreibt Hydantoin-Derivate, die als hypoglykämische und/oder hypolipidämische Mittel verwendbar sind. Die betreffenden Verbindungen sind Hydantoin-Derivate, die in der 1-Position des Hydantoinrings eine Gruppe Q-SO2- haben, worin Q aus einer breiten Vielzahl gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Biphenylyl- und heterocyclischer Gruppen ausgewählt sein kann.
  • US 5,202,339 beansprucht dieselbe Priorität wie EP-A-0 444 546, die oben diskutiert wurde, offenbart grundsätzlich dieselben Hydantoin-Derivate wie das EP-Anmeldungsdokument. Die Verbindungen werden als in der Behandlung und/oder Prävention von verschiedenen Formen diabetischer Komplikationen, zum Beispiel Neuropathie, autonomer Krankheit, Katarakte, Retinopathie, Nephropathie und mikrovaskulärer Erkrankung, nützlich beschrieben.
  • In einem Artikel des Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 14(4) Teil 1, 526–532 (1973) werden Diphenylhydantoin-Nebenwirkungen bei Serumalbuminleveln beschrieben. In einem klinischen Versuch, der 322 Patienten involvierte, wurde festgestellt, daß nach Verabreichung von Diphenylhydantoin die Häufigkeit von Nebenreaktionen bei Patienten mit niedrigen Albuminleveln um einen Faktor von 3,2 höher war als bei Patienten mit normalen Albuminleveln. Als Resultat zeigte daher die Studie, daß bei Patienten mit verschlechterter Nierenfunktion das Risiko einer Diphenylhydantoin-Toxizität erhöht ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In Anbetracht der obigen Ausführungen besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, die Probleme zu lösen, die mit bekannten therapeutischen Mitteln gegen Hypoalbuminämie verbunden sind, und ein therapeutisches Mittel für Hypoalbuminämie bereitzustellen, das eine höhere Sicherheit hat und das zur oralen Verabreichung verfügbar ist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen durchgeführt und festgestellt, daß eine Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) umfaßt:
    Figure 00040001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, C1-20-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl darstellen; und X und Y sind jeweils unabhängig voneinander H, OH, C1-3-Alkyl oder C1-5-Alkoxy oder X und Y bilden zusammen eine Oxo-Gruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder einen Komplex derselben umfaßt, eine therapeutische Wirkung gegen Hypoalbuminämie bei oraler Verabreichung hat, während sie nicht toxisch ist und fast keine Nebenwirkungen zeigt, wodurch die vorliegende Erfindung vollendet wurde.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Das wirksame Ingrediens, das bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Hydantoin-Derivat der folgenden Formel (I):
    Figure 00040002
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, C1-20-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl darstellen; und X und Y sind jeweils unabhängig voneinander H, OH, C1-3-Alkyl oder C1-5-Alkoxy oder X und Y bilden zusammen eine Oxo-Gruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Komplex davon.
  • In der Formel (I) stellen R1 und R2 jeweils unabhängig H, eine verzweigte oder geradkettige C1-20-Alkyl-Gruppe, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Stearyl, oder eine C3-8-Cycloalkyl-Gruppe, zum Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, dar.
  • X und Y stellen unabhängig voneinander H, eine OH-Gruppe, eine geradkettiges oder verzweigtes C1-3-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, oder ein geradkettiges oder verzweigtes C1-5-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy oder Neopentoxy, dar oder X und Y stellen eine Oxo-Gruppe dar.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend aufgelistet:
    • [1] Hydantoin
    • [2] 1-Methyl-hydantoin
    • [3] 3-Methyl-hydantoin
    • [4] 1-Ethyl-hydantoin
    • [5] 1-Propyl-hydantoin
    • [6] 1-Butyl-hydantoin
    • [7] 1-t-Butyl-hydantoin
    • [8] 1-Hexyl-hydantoin
    • [9] 1-(1,3-Dimethylbutyl)-hydantoin
    • [10] 1-Decyl-hydantoin
    • [11] 1-Stearyl-hydantoin
    • [12] 1,3-Dimethyl-hydantoin
    • [13] 1,5-Dimethyl-hydantoin
    • [14] 3,5-Dimethyl-hydantoin
    • [15] 1-Cyclopentyl-hydantoin
    • [16] 1-Cyclohexyl-hydantoin
    • [17] 1-Cyclohexyl-3-methyl-hydantoin
    • [18] 3-Cyclohexyl-hydantoin
    • [19] 1,3-Dicyclohexyl-hydantoin
    • [20] 5-Hydroxy-hydantoin
    • [21] 5-Hydroxy-1-methyl-hydantoin
    • [22] 5-Hydroxy-3-methyl-hydantoin
    • [23] 5-Hydroxy-1-ethyl-hydantoin
    • [24] 5-Hydroxy-1-propyl-hydantoin
    • [25] 5-Hydroxy-1-butyl-hydantoin
    • [26] 5-Hydroxy-1-t-butyl-hydantoin
    • [27] 5-Hydroxy-1-hexyl-hydantoin
    • [28] 5-Hydroxy-1-(1,3-dimethylbutyl)-hydantoin
    • [29] 5-Hydroxy-1-decyl-hydantoin
    • [30] 5-Hydroxy-1-stearyl-hydantoin
    • [31] 5-Hydroxy-1-cyclopentyl-hydantoin
    • [32] 5-Hydroxy-1-cyclohexyl-hydantoin
    • [33] 5-Hydroxy-1-cyclohexyl-3-methyl-hydantoin
    • [34] 5-Hydroxy-1,3-dimethyl-hydantoin
    • [35] 5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hydantoin
    • [36] 5-Hydroxy-3,5-dimethyl-hydantoin
    • [37] 5-Hydroxy-1,3-dicyclohexyl-hydantoin
    • [38] 5-Methoxy-hydantoin
    • [39] 5-Methoxy-1-methyl-hydantoin
    • [40] 5-Methoxy-3-methyl-hydantoin
    • [41] 5-Methoxy-1-ethyl-hydantoin
    • [42] 5-Methoxy-1-propyl-hydantoin
    • [43] 5-Methoxy-1-butyl-hydantoin
    • [44] 5-Methoxy-1-cyclohexyl-hydantoin
    • [45] 5-Methoxy-3-cyclohexyl-hydantoin
    • [46] 5-Ethoxy-hydantoin
    • [47] 5-Ethoxy-1-methyl-hydantoin
    • [48] 5-Ethoxy-3-methyl-hydantoin
    • [49] 5-Ethoxy-1-ethyl-hydantoin
    • [50] 5-Ethoxy-1-propyl-hydantoin
    • [51] 5-Ethoxy-1-butyl-hydantoin
    • [52] 5-Propoxy-hydantoin
    • [53] 5-Propoxy-1-methyl-hydantoin
    • [54] 5-Propoxy-3-methyl-hydantoin
    • [55] 5-Propoxy-1-ethyl-hydantoin
    • [56] 5-Propoxy-1-propyl-hydantoin
    • [57] 5-Propoxy-1-butyl-hydantoin
    • [58] 5-Butoxy-hydantoin
    • [59] 5-Butoxy-1-methyl-hydantoin
    • [60] 5-Butoxy-3-methyl-hydantoin
    • [61] 5-t-Butoxy-hydantoin
    • [62] 5-t-Butoxy-1-methyl-hydantoin
    • [63] 5-t-Butoxy-3-butyl-hydantoin
    • [64] Imidazolidintrion
    • [65] 1-Methyl-imidazolidintrion
    • [66] 1-Ethyl-imidazolidintrion
    • [67] 1-Butyl-imidazolidintrion
    • [68] 1-Isobutyl-imidazolidintrion
    • [69] 1-t-Butyl-imidazolidintrion
    • [70] 1-Hexyl-imidazolidintrion
    • [71] 1-(1,3-Dimethylbutyl)-imidazolidintrion
    • [72] 1-Decyl-imidazolidintrion
    • [73] 1-Cyclopentyl-imidazolidintrion
    • [74] 1-Cyclopentyl-3-ethyl-imidazolidintrion
    • [75] 1-Cyclohexyl-imidazolidintrion
    • [76] 1,3-Dimethyl-imidazolidintrion
    • [77] 1,3-Dicyclohexyl-imidazolidintrion
  • Die Hydantoin-Derivate, die in der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), vorzugsweise Säureadditionssalze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Thiocyansäure, Borsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Halogenessigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; oder Salze mit Alkalimetallen (vorzugsweise Na oder K), mit Erdalkalimetallen (vorzugsweise Ca, Mg oder Ba) oder anderen Metallen, zum Beispiel Al oder Zn.
  • Solche Salze können nach bekannten Verfahren aus den jeweiligen freien Hydantoin-Derivaten hergestellt werden oder können durch Umwandlung eines Salzes in ein anderes erhalten werden.
  • Wenn sterische Isomere, zum Beispiel cis-trans-, optische oder Konformationsisomere der Substanzen der Formel (I) möglich sind, sind sie innerhalb des verwendbaren wirksamen Agenzes der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und Verfahren zur Herstellung derselben sind zum Beispiel in den japanischen Offenlegungsschriften (Kokai) Nrn. 61/122275 und 62/14 offenbart.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, indem sie mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Additiven, die üblicherweise auf dem Gebiet pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, zum Beispiel Füllstoffe, Antioxidantien, Zerfallsmittel, Bindemittel, Aromamittel, Pigmente, Färbemittel, Beschichtungen, Gleitmittel usw., kombiniert werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer beliebigen Form für bekannte Verabreichungsverfahren vorliegen, d.h. zur oralen Verabreichung (z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten usw.) und zur parenteralen Verabreichung (z.B. subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intrarektale und intranasale Verabreichungen). Es kann ein beliebiges bekanntes Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen eingesetzt werden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu produzieren.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen herzustellen, können die Verbindungen der Formel (I) in ihrer freien Form oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Komplex davon verwendet werden. Es kann auch eine Verbindung der Formel (I) oder es können mehrere Verbindungen der Formel (I) als das einzige aktive Prinzip in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen oder können zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Ingredienzien vorliegen.
  • Im Fall von Präparationen zur oralen Verabreichung wird die aktive Verbindung (werden die aktiven Verbindungen) gegebenenfalls zusammen mit einem Exzipient oder mehreren Exzipientien mit einem Bindemittel oder mehreren Bindemitteln und gegebenenfalls anderen Additiven vermischt und dann zu oralen Formulierungen, zum Beispiel Tabletten, Pulvern, Granulat oder Kapseln verarbeitet.
  • Geeignete Exzipientien sind zum Beispiel Lactose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Kaliumcitrat. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Cellulose-Derivate (z.B. kristalline Cellulose oder Hydroxypropylcellulose), Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine. Darüber hinaus sind Beispiele für geeignete Zerfallsmittel Maisstärke, Kartoffelstärke, Calciumcarboxymethylcellulose. Beispiele für andere optionale Additive sind für Gleitmittel zum Beispiel Talk oder Magnesiumstearat, Füllmittel, Befeuchtungsmittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Parfüms usw.
  • Im Fall von Präparationen für Injektionen kann das aktive Prinzip, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten üblicherweise bekannten Additiven, zu einer Lösung oder einer Suspension in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmitteln, zum Beispiel destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Salzlösung, Ringerslösung, Pflanzenöl, synthetische Fettsäureglyceride, höhere Fettsäureester oder Propylenglykol, verarbeitet werden.
  • Wenn es gewünscht wird, ist es auch möglich, pharmazeutische Präparationen für andere Verabreichungswege herzustellen, zum Beispiel als Sirupe, Suppositorien, Inhalationen, Aerosolpräparationen, Collyrium oder Medikamente zur externen Verwendung (z.B. Salben, Gele, Umschläge).
  • Die bevorzugte Dosis der wirksamen Substanz der pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit vom Geschlecht, Alter, Zustand usw. des Patienten und/oder der spezifischen Natur der zu behandelnden Krankheit, der Form der Präparation, dem Verfahren und/oder der Art der Verabreichung variieren.
  • Im allgemeinen können zur Erzielung einer gewünschten Wirkung 1 bis 1000 mg pro Tag, vorzugsweise 5 bis 600 mg pro Tag normalen Erwachsenen auf oralem Weg gegeben werden. Durch den Einfluß von zum Beispiel den verschiedenen Absorptionseigenschaften im Fall einer parenteralen Verabreichung, zum Beispiel durch Injektion, ist es bevorzugt, daß die tägliche Dosis auf einem Level von 1/3 bis 1/10 der üblichen oralen Dosis, die oben angegeben wurden, liegt, d.h. vorzugsweise ist die tägliche Dosis 0,1–333 mg/Tag, bevorzugter 0,5–200 mg/Tag.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden und wenigstens eine Verbindung der obigen Formel (I) umfassen, sind wie in den abhängigen Ansprüchen 2–7 definiert.
  • Die Hypoalbuminämie, gegen die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein Hydantoin-Derivat umfassen, wie es hierin beschrieben ist, wirksam sind, können eine breite Vielzahl von Ursachen haben, d.h. die Hypoalbuminämie kann das Resultat verschiedener zugrundeliegender Krankheiten oder Dysfunktionen sein. Beispielsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Hypoalbuminämie wirksam, welche durch Lebererkrankungen, Ernährungsstörungen, Nierenversagen, traumatische Verletzung, Proteinverlust-Gastroenteropathie, Herzversagen oder Hyperkatabolismus verursacht ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
  • [Beispiele]
  • Beispiel 1. Das Resultat eines klinischen Tests
  • 5-Hydroxy-1-methyl-hydantoin (Verbindung 21, die oben aufgelistet wurde) wurde in einer Menge von 200 mg/Tag (Patient 1: 400 mg/Tag) an 6 Patienten, die an Hypoalbuminämie leiden (Serumalbuminwert war < 30 mg/ml) verabreicht. Die Serumalbuminwerte wurden vor der Behandlung und nach der Behandlung über 24 Wochen (Patient 2: 16 Wochen) bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt (die Signifikanz der Differenzen wurde statistisch durch einen paarweisen t-Test analysiert).
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Die Serumalbuminwerte waren durch die Verabreichung der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung signifikant erhöht, wodurch ihre Wirksamkeit in der Behandlung von Hypoalbuminämie gezeigt wurde. Wenn derselbe Test wie oben bei gesunden Personen mit einem normalen Serumalbuminwert durchgeführt wurde, wurden keine Veränderungen dieses Werts beobachtet.
  • Aus dem klinischen Test wird klar, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, ein sehr nützliches therapeutisches Mittel gegen Hypoalbuminämie ist. Da bei Personen mit normalen Serumalbuminwerten keine Wirkung beobachtet wird, wird angenommen, daß die pharmazeutische Zusammensetzung nur bei morbiden Zuständen abnormal gesenkter Serumalbuminwerte zu einer Wirkung zeigt.
  • Außerdem wurde in einem Tier sowie in klinischen Tests gezeigt, daß die pharmazeutisch Zusammensetzung geringe bis keine Nebenwirkungen hat. Da die pharmazeutische Zusammensetzung eine gute therapeutische Wirkung zusammen mit hoher Sicherheit zeigt, ist sie als Arzneimittel zur oralen und/oder Langzeitbehandlung von Hypoalbuminämie sehr nützlich.

Claims (8)

  1. Verwendung mindestens eines Hydantoinderivats der Formel (I):
    Figure 00110001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, C1-20-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl darstellen; und X und Y sind jeweils unabhängig voneinander H, OH, C1-3-Alkyl oder C1-5-Alkoxy, oder X und Y bilden zusammen eine Oxogruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbare(s/r) Salz, Hydrat oder Komplex davon, zur Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung von Hypoalbuminämie wirksam ist.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin in Formel (I) X H und Y OH ist.
  3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin eines von R1 und R2 H ist und das andere ist eine C1-20-Alkylgruppe.
  4. Verwendung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 eine C1-20-Alkylgruppe ist.
  5. Verwendung gemäss Anspruch 4, worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe ist.
  6. Verwendung gemäss Anspruch 5, worin R1 Methyl ist.
  7. Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung der Formel (I) 5-Hydroxy-1-methylhydantoin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  8. Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Hypoalbuminämie hervorgerufen wird durch mindestens eines aus Lebererkrankungen, Ernährungsstörungen, Nierenversagen, traumatischen Verletzungen, Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Herzinsuffizienz und Hyperkatabolismus.
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