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Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung betrifft die Behandlung
von Psychosen, akuter Manie, milden Angstneurosen, der Schizophrenie,
der manisch-depressiven Psychose, autistischer Störungen, übermäßiger Aggression,
Substanzmissbrauch, depressiven Anzeichen und Symptomen, nervösen Zuckungs-Störungen,
funktionellen Darmstörungen
und Pilzdermatitis.
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Ausgangspunkt der Erfindung
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Olanzapin I ist ein oral aktives,
wirksames antipsychotisches Mittel.
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Es ist im Handel als Zyprexa® von
Eli Lilly Corporation erhältlich.
Die antipsychotische Wirkung von Olanzapin wird in der Literatur
der Blockade des Dopamin-D2-Rezeptors und
einem 5-HT-Antagonismus zugeschrieben.
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Eine der Haupt-Serummetaboliten von
Olazapin ist Olanzapin-4'-N-oxid
II, gebildet durch Oxidation des Stickstoffes in der 4-Position
des Piperazinyl-Rings. Der chemische Name von II ist 2-Methyl-4-(4-methyl-4-oxido-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin
und wird hierin nachstehend als Olanzapin-N-oxid bezeichnet.
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Weil Olanzapin in der Leber durch
P450-Enzyme zu Olanzapin-N-oxid oxidiert wird, entstehen durch die
gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneistoffe, die P450 stimulieren
oder hemmen oder die zu ihrer Disposition bzw. Verteilung auf P450-Enzyme
angewiesen sind, Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen. Die humane
Flavin-enthaltende Monooxygenase (FMO3) der Leber ist in den Metabolismus
von Olanzapin-N-oxid involviert. Beispielhafte Arzneistoffe, die
durch das Enzym FMO3 metabolisiert werden, schließen Cimetidin und
Tamoxifen ein.
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Es ist deswegen wünschenswert, eine Verbindung
mit den Vorteilen von Olanzapin herauszufinden, die eine vorhersehbarere
Dosierungsvorschrift in den Patienten bereitstellen würde, und
die die Wahrscheinlichkeiten für
Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen senken würde.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von Olanzapin-N-oxid zur Behandlung der Psychose,
der akuten Manie, milder Angstneurosen, der Schizophrenie, der manischdepressiven
Psychose, autistischer Störungen, übermäßiger Aggression,
Substanzmissbrauch, depressiver Anzeichen und Symptome, nervöser Zuckungs-Störungen,
funktioneller Darmstörungen
und Pilzdermatitis. Sie stellt diese wirkungsvolle Behandlung bereit,
während sie
weniger oder geringer schwere Nebenwirkungen als Olanzapin, eine
gesenkte Verantwortlichkeit für
Arzneistoff Arzneistoff-Wechselwirkungen als Olanzapin und ein vorhersehbareres
Dosierungsschema als Olanzapin zeigt.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls
pharmazeutische Zusammensetzungen, die Olanzapin-N-oxid umfassen.
In einer Ausführungsform
umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen feste Ein-Dosis-Formen wie
beispielsweise Tabletten oder Kapseln, die Olanzapin-N-Oxid enthalten.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Die aktive bzw. wirksame Verbindung
der Zusammensetzungen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung
ist Olanzapin-N-oxid. Sie kann wie von Calligaro et al. (Biorg. & Med. Chem. Letters,
1, 25–30 (1997))
beschrieben hergestellt werden. Calligaro folgert, dass die "Daten demonstrieren,
dass alle Metaboliten signifikant weniger wirksam als Olanzapin
sind. Es ist deswegen unwahrscheinlich, dass die Aktivität dieser Mittel
zum pharmakologischen Gesamtprofil der Stammverbindung beiträgt". Galatsis (Annual
Reports in Medicinal Chemistry, 32, 313 (1997)) stellt ebenfalls
fest, dass die "zehn
metabolischen Produkte (von Olanzapin) unwirksam sind". Kando et al. (The
Annals of Pharmacotherapy, 31, 1325–1334 (1997)) berichten, dass
den Metaboliten "eine
antipsychotische Aktivität
in den Konzentrationen, die beobachtet wurden, fehlt".
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Es wurde nunmehr entdeckt, dass Olanzapin-N-oxid
ein überlegeneres
Mittel zur Behandlung von Psychosen, wie beispielsweise akuter Manie
und milden Angstneurosen, der Schizophrenie, der manisch-depressiven
Psychose, autistischer Störungen, übermäßiger Aggression,
hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters (ADHD), Substanzmissbrauch,
depressiven Anzeichen und Symptomen, nervösen Zuckungs-Störungen,
funktionellen Darmstörungen
und Pilzdermatitis, darstellt. Insbesondere können die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Menschen verwendet
werden, die unter solchen Bedingungen bzw. Zuständen leiden. Olanzapin-N-oxid
stellt diese wirksame Behandlung bereit, während es weniger und geringer
schwere Nebenwirkungen als Olanzapin, eine geringere Verantwortlichkeit
gegenüber
Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen
und ein vorhersehbareres Dosierungsschema als Olanzapin zeigt.
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Nebenwirkungen von Olanzapin schließen orthostatische
Hypotonie, Obstipation, trockenen Mund, Gewichtszunahme, Schwindel,
schnellen Herzschlag, Persönlichkeitsstörungen und
Akathisie ein. Andere Nebenwirkungen von Olanzapin schließen Tachykardie,
unregelmäßigen Puls,
Diaphorese, Herzarrhytmien, Grippe-Syndrom, Nausea, Übelkeit,
Hämaturie,
Metrorrhagie, Harninkontinenz, Abdominalschmerz, prämenstruelles
Syndrom, Somnolenz, Unruhe, Schlaflosigkeit, Nervosität, Kopfschmerzen,
Dyspnoe, Tremor, Myoglobinurie (Rhabdomyolysis), Arzneistoff-induzierten
Parkinsonismus, Amblyopie und Asthenie ein.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
die Behandlung einer Psychose, die eine Verabreichung einer Menge
Olanzapin-N-oxid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon an einen
Menschen umfasst, der einer solchen Therapie bedarf, wobei die Menge
ausreichend ist, um die Symptome des psychotischen Zustandes zu
lindern. Psychotische Zustände
von speziellem Interesse in Menschen schließen ein, sind jedoch nicht
beschränkt
auf, ADHD, Schizophrenie und akute Manie.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
ebenfalls eine orale Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
zur oralen Verabreichung umfasst und eine therapeutisch wirksame
Menge von Olanzapin-N-oxid oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz hiervon. Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer
Tablette oder Kapsel vor, und die Menge an Olanzapin-N-oxid in der
Tablette oder Kapsel beträgt vorzugsweise
1–150
mg.
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls eine therapeutisch wirksame
Menge eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers zusätzlich zur
therapeutisch wirksamen Menge an Olanzapin-N-oxid oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen Verabreichung
enthalten. Selektive Hemmstoffe der Serotonin-Wiederaufnahme schließen ein,
sind jedoch nicht beschränkt
auf Parotexin (PAXIL®), Fluotexin (PROZAC®),
Sertalin (ZOLOFT®), Fluvoxamin (LUVOX®),
Venlafaxin (EFFEXOR®) und Nefazodon (SERZON®) ebenso
wie jedes optisch reine Isomer oder Metaboliten irgendeiner dieser
Verbindungen.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
weiterhin die Behandlung der manisch-depressiven Psychose, der Angstneurose,
Muskelzuckungs-Störung,
der autistischen Störung,
einer exzessiven Aggression, ADHD, Substanzmissbrauch und Anzeichen
und Symptome einer Depression und eine Behandlung von Zuständen, die durch
jede von diesen verursacht wurde oder zu diesen beiträgt. Die
Behandlung umfasst eine Verabreichung einer Menge an Olanzapin-N-oxid
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes hiervon an einen Menschen, der einer solchen Therapie bedarf,
wobei die Menge ausreichend ist, um die Symptome des speziellen Zustands
zu lindern.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
weiterhin die Behandlung der Pilzdermatitis und einer funktionellen Darmstörung. Die
Behandlung umfasst die Verabreichung einer Menge an Olanzapin-N-oxid
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes hiervon an einen Menschen, der einer solchen Therapie bedarf,
wobei die Menge ausreichend ist, um die Symptome des speziellen
Zustands zu lindern.
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Eine Verwendung von Olanzapin-N-oxid
hat eine erhöhte
Dosisvorhersagbarkeit und einen verbesserten therapeutischen Index
zur Folge. Insbesondere zeigt Olanzapin-N-oxid ein geringeres Potential
für Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen
als Olanzapin, wenn Flavin-enthaltende Monooxygenase-Inhibitoren
oder Induktoren gleichzeitig verabreicht werden. Olanzapin-N-Oxid
kann ebenfalls dazu verwendet werden, verschiedene Zustände und
Störungen
zu behandeln, während
die nachteiligen kardialen Ereignisse minimiert oder vermieden werden,
die mit der Verabreichung von Olanzapin verbunden sind. Weiterhin
kann Olanzapin-N-oxid zur Behandlung verschiedener Zustände und
Störungen
verabreicht werden, während
gleichzeitig eine Auswirkung auf die Leberfunktion minimiert oder
vermieden wird (beispielsweise Leberenzym-Abnormalitäten).
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Der Begriff "psychotischer Zustand", wie hierin verwendet,
bedeutet pathologische psychologische Zustände, die Psychosen sind oder
mit psychotischen Merkmalen assoziiert sein können. Solche Zustände schließen ein,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, psychotische Zustände,
die in der DSM-IV-R charakterisiert wurden, Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, Revised, 4. Ausgabe (1994), einschließlich der Schizophrenie
und der akuten Manie. Die DSM-IV-R wurde durch die "Task Force on Nomenclature
and Statistics of the American Association" erstellt und stellt klare Beschreibungen
diagnostischer Kategorien bereit. Der Fachmann auf dem Gebiet wird
erkennen, dass alternative Nomenklaturen, Krankheitslehren und Klassifikationssysteme
für pathologische psychologische
Zustände
bestehen und dass diese Systeme sich mit dem medizinischen wissenschaftlichen
Fortschritt entwickeln.
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Der Begriff "manisch-depressive Psychose", wie hierin verwendet,
betrifft einen Zustand, der als manisch-depressive Psychose in der
DSM-IV-R als Kategorie 296.xx gekennzeichnet ist, einschließlich sowohl manisch-depressiver
Psychose I und II.
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Der Begriff "autistische Störung", wie hierin verwendet, bedeutet einen
Zustand, der als autistische Störung
in der DSM-IV-R als Kategorie 299.xx, einschließlich 299.00, 299.80 und 299.10,
vorzugsweise 299.00, charakterisiert ist.
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Der Begriff "Angstneurose" schließt ein, ist jedoch nicht beschränkt auf,
eine obsessivkompulsive Störung,
Angstzustände
durch psychoaktive Substanzen, post-traumatische Stress-Störungen,
generalisierte Angstneurosen, Angstneurose NOS und organische Angstneurosen.
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Der Begriff "Substanzmissbrauch", wie hierin verwendet, bedeutet die
unerwünschte
körperliche und/oder
psychische Abhängigkeit
von einem Arzneistoff. Der Begriff betrifft die Abhängigkeit
von einer Substanz, wie beispielsweise Kokain, psychedelischen Mitteln,
Marihuana, Amphetaminen, Halluzinogenen, Phencyclidinen, Benzodiazepinen,
Alkohol und Nikotin.
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Der Begriff "hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters" und "ADHD", wie hierin verwendet,
bedeutet einen Zustand oder eine Störung, die durch ein persistierendes
Muster der Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität, Impulsivität oder irgendeiner
Kombination hiervon gekennzeichnet ist.
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Der Begriff "exzessive Aggression", wie hierin verwendet, betrifft einen
Zustand, der durch Aggression gekennzeichnet ist, die so übermäßig ist,
dass sie die täglichen
Funktionen, Beziehungen des Individuums stören können und die Sicherheit des
Individuums bedrohen können,
beispielsweise in einer Situation, in der ein gewaltsamer Selbstmord
in Betracht gezogen wird. Die exzessive Aggression, die unter Verwendung
der hierin beanspruchten Behandlung behandelt werden kann, ist von
einem psychotischen Zustand abhängig
und steht nicht direkt mit dem Konsum eines Arzneistoffs oder einer
anderen Substanz in Beziehung.
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Eine Zuckung ist ein plötzliche,
rasch wieder auftretende, nicht rhytmische stereotypisierte motorische Bewegung
oder Vokalisation, die als unwiderstehlich erfahren wird, jedoch
für variierende
Zeitabschnitte unterdrückbar
ist. Allgemein übliche
motorische Zuckungen schließen
Augenzucken, Nackenzucken, Schulterzucken, Gesichtsgrimassen und
Husten ein. Übliche
einfache vokale Zuckungen schließen Rachensäubern, Grunzen, Schniefen und
Bellen ein. Übliche
komplexe motorische Zuckungen schließen Gesichtsgebärden, Putzverhalten,
Springen, Berühren,
Strampeln und Riechen an einem Gegenstand ein. Übliche komplexe vokale Zuckungen
schließen
ein Wiederholen von Wörtern
oder Sätzen
außerhalb
des Kontexts, Koprolalie (Verwendung sozial nicht akzeptabler Wörter, häufig obszön), Palilalie
(Wiederholung des eigenen Klangs oder Wörter) und Echolalie (Wiederholen
des letzten gehörten
Klanges, Wortes oder Satzes) ein. Der Begriff "Zuckungs-Störung", wie hierin verwendet, schließt Zuckungs-Störungen ein,
die ein oder mehrere motorische Zuckungen, ein oder mehrere Zuckungen
und mehrere vokale Zuckungen und vokale Zuckungen aufweisen. Beispiele
schließen
eine vorübergehende
Zuckungs-Störung,
Tourett-Syndrom,
Chronische vokale Zuckungs-Störung
und eine Zuckungs-Störung
ein, die nicht in anderer Weise wie von DSM-IV-R beschrieben spezifiziert
ist.
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Der Begriff "funktionelle Darmstörung" betrifft eine funktionelle gastrointestinale
Störung,
die (1) durch abdominalen Schmerz oder (2) Symptome der gestörten Defäkation (Drang,
Anstrengung, Gefühl
einer unvollständigen
Entleerung, veränderte
Stuhlform (Konsistenz) und eine veränderte Darmhäufigkeit/Zeitgebung) oder
(3) Blähung
(Distension) oder eine Kombination hiervon manifestiert ist. Der
Begriff "funktionelle
Darmstörung" schließt ein,
ist jedoch nicht beschränkt
auf, Reizdarmsyndrom, Hypermotilität, Ichlasie, hypertonischer
unterer Ösophagus-Sphinkter,
Tachygastrie, Obstipation und eine Hypermotilität, die mit einem Reizdarm-Syndrom
assoziiert ist.
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Der Begriff "Behandlung", wie hierin verwendet, schließt eine
Prophylaxe der genannten Zustände oder
Linderung oder Eliminierung des Zustandes ein, wenn er einmal festgestellt
wurde.
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Die Größenordnung der prophylaktischen
oder therapeutischen Dosis von Olanzapin-N-Oxid in der akuten oder
chronischen Behandlung der Erkrankung variiert mit dem Schweregrad
des Zustandes, der behandelt werden soll, und mit dem Verabreichungsweg.
Die Dosis und vielleicht die Dosishäufigkeit variiert ebenfalls
gemäß des Alters,
des Körpergewichtes
und der Ansprechbarkeit des individuellen Patienten. Im Allgemeinen
bewegt sich die gesamte tägliche
Dosis für
Olanzapin-N-oxid für
die hierin beschriebenen Bedingungen von ungefähr 1 bis 150 mg in einzelnen
oder abgeteilten Dosen. Bei der Behandlung des Patienten sollte
die Therapie bei einer niedrigen Dosierung begonnen werden, vielleicht
1 mg, und sollte auf eine erwünschte
Dosis, abhängig
von der Gesamtreaktion des Patienten, angehoben werden. Es wird
weiter empfohlen, dass Kinder und Patienten über 65 Jahren und solche mit
einer verschlechterten Nieren- oder Leberfunktion anfänglich niedrige
Dosen empfangen und dass diese auf Grundlage der individuellen Reaktionen)
und Blutkonzentrationen) eingestellt werden. Es kann notwendig sein,
Dosierungen in einigen Fällen
außerhalb dieser
Bereiche zu verwenden, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein
wird. Es sei weiter erwähnt, dass
der klinische oder behandelnde Arzt wissen wird, wie und wann die
Therapie in Verbindung mit der Reaktion des individuellen Patienten
unterbrochen, eingestellt oder abgebrochen wird.
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Die relative Aktivität, Wirksamkeit
und Spezifität
von Olanzapin-N-oxid kann durch eine pharmakologische Studie an
Tieren gemäß des Verfahrens
von Nyberg et al., Psychopharmacology 119, 345–348 (1995)) bestimmt werden.
Der Test stellt eine Einschätzung
der relativen Aktivität,
Wirkstärke
und durch Messung der Spezifität
eine Einschätzung
des therapeutischen Indexes bereit.
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Andere Tierstudien, die verwendet
werden können,
schließen
ein, sind jedoch nicht beschränkt
auf, Studien, die konditionierte Vermeidung, Apomorphine-induced
climbing, und eine Blockade der 5-Hydroxy-tryptophan-induzierten
Kopfzuckung einschließen.
Obwohl der unterschiedliche Metabolismus zwischen verschiedenen
Patientenpopulationen durch eine klinische Studie in Menschen bestimmt
werden kann, werden preiswertere weniger zeitraubende Ersatzmöglichkeiten
durch die Verfahren von Kerr et al. (Biochem. Pharmacol. 47, 1969–1979 (1994))
und Karam et al. (Drug Metab. Dispos. 24, 1081–1087 (1996)) bereitgestellt.
In ähnlicher
Weise kann das Potential für
Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen
klinisch gemäß der Verfahren
von Leach et al. (Epilepsia 37, 1100–1106 (1996)) oder in vitro
gemäß der Verfahren
von Kerr et al. (op. cit.) und Turner und Renton (Can. J. Physiol.
Pharmacol. 678, 582–586
(1989)) bestimmt werden. Zusätzlich
kann die relative Aktivität,
Wirkstärke
und Spezifität
von Olanzapin-N-oxid unter Verwendung verschiedener In-vitro-Rezeptorassays
getestet werden, einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf, Assays, die Dopamin-Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren, adrenerge
Rezeptoren und Muscarin-Rezeptoren einschließen.
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Jeder geeignete Verabreichungsweg
zur Versorgung des Patienten mit einer wirksamen Dosis von Olanzapin-N-Oxid
kann verwendet werden. Rektale, orale, parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse), transdermale
und dergleichen Formen der Verabreichung sind möglich, jedoch wird die orale
Verabreichung bevorzugt. Orale Dosierungsformen schließen Tabletten,
Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, elastische
Weichgelatinekapseln und dergleichen ein.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung umfassen Olanzapin-N-oxid als den aktiven Inhaltsstoff
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz hiervon und können
ebenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger und wahlweise andere therapeutische
Inhaltsstoffe enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform
umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung Olanzapin-N-oxid in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer.
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Die Begriffe "pharmazeutisch verträgliche Salze" oder "ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz hiervon" betrifft
Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Säuren hergestellt
sind. Weil die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist,
können
Salze aus pharmazeutisch verträglichen
nicht-toxischen Säuren
hergestellt werden, einschließlich
anorganischen und organischen Säuren.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionsalze
für die
Verbindung der vorliegenden Erfindung schließen Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat),
Benzoesäure,
Kampfersulfonsäure,
Zitronensäure,
Ethensulfonsäure,
Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydrobromsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure (Mesylat),
Schleimsäure,
Salpetersäure,
Pamoasäure,
Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen ein.
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Die Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung schließen
Suspensionen, Lösungen,
Elixiere oder feste Dosierungsformen ein. Träger wie beispielsweise Stärken, Zucker
und mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel,
Gleitmittel, Bindemittel, Trennmittel und dergleichen sind im Falle
oraler fester Zubereitungen (wie beispielsweise Pulver, Kapseln
und Tabletten) geeignet und orale feste Zubereitungen werden gegenüber oralen
flüssigen
Zubereitungen bevorzugt. Orale Dosierungsformen, die für Olanzapin-N-oxid
geeignet sind, sind in den US-Patenten 5 229 382 und 5 605 897 und
in der PCT-Anmeldung WO97/11700 beschrieben.
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Zusätzlich zu den oben dargelegten üblichen
Dosierungsformen können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Zubereitungen
mit kontrollierter bzw. gesteuerter Freisetzung verabreicht werden,
die in der Technik wohl bekannt sind. Zusammensetzungen, die zur
rektalen Verabreichung geeignet sind, sind in der europäischen Anmeldung
645 140 beschrieben.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet
sind, können
als abgeteilte Einheiten, wie beispielsweise Kapseln, Cachets bzw.
Kapseln aus Stärkemasse
oder Tabletten präsentiert
werden, die jeweils eine vorherbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes
enthalten, als Pulver oder Granulate, oder als eine Lösung oder
eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit,
einer nicht-wässrigen
Flüssigkeit,
einer Öl-in-Wasser-Emulsion
oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche
Zusammensetzungen können
durch irgendein Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, jedoch schließen alle
Verfahren den Schritt ein, den aktiven Inhaltsstoff mit dem Träger in Verbindung
zu bringen, der ein oder mehrere notwendige Inhaltsstoffe darstellt.
Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem der
aktive Inhaltsstoff mit den flüssigen
Trägern
oder fein verteilten festen Trägern
oder beiden gleichförmig
und innig vermischt wird und darauf, falls notwendig, das Produkt
zur erwünschten
Darreichungsform geformt wird.
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Beispielsweise kann eine Tablette
durch Komprimieren oder Gießen
wahlweise mit einem oder mehreren Begleitinhaltsstoffen hergestellt
werden. Komprimierte Tabletten können
durch Komprimieren in einem geeigneten Gerät des aktiven Inhaltsstoffes
in einer frei fließenden
Form, wie beispielsweise als Pulver oder Granulate, wahlweise vermischt
mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven
Mittel oder Dispersionsmittel, komprimiert werden. Geformte bzw.
gepresste Tabletten können
durch Formen eines Gemisches der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel,
geformt werden. Es ist wünschenswert,
dass jede Tablette oder Kapsel ungefähr 1 mg bis ungefähr 150 mg
des aktiven Inhaltsstoffes enthält.
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Eine magensaftresistente Beschichtung,
wie beispielsweise die Polyacrylat-Reihen Eudragit L® und Eudragit
S® wird
aufgebracht, vorzugsweise mit einer wässrigen Dispersion des beschichtenden
Polymers. Tabletten mit anderen Beständigkeiten können hergestellt
werden, indem das Verhältnis
von aktivem Inhaltsstoff zu Trägerstoffen
oder zum Endgewicht der Tablette verändert wird.
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Bei einer anderen Ausführungsform
können
pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die
zur oralen Verabreichung geeignet sind, in einer elastischen Weichgelatine-Kapsel
Einzel-Dosisform unter Verwendung herkömmlicher Verfahren formuliert
werden (siehe beispielsweise Ebert, Pharm. Tech., 1 (5): 44–50 (1977)).
Elastische Weichgelatine-Kapseln weisen eine weiche, kugelförmige Gelatinehülle auf,
die ein wenig dicker als diejenige von Hartgelatine-Kapseln ist,
wobei die Gelatine durch den Zusatz von Glycerol, Sorbitol oder
eines ähnlichen
Polyols weich gemacht wird. Die Härte der Kapselhülle kann
durch Variieren der Art der Gelatine und der Menge an Weichmacher
und Wasser verändert
werden. Die Weichgelatine-Hüllen
können
Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Pilzen zu hemmen,
beispielsweise Methyl- oder Propylparabene und Sorbinsäure. Der
aktive Inhaltsstoff kann in einem geeigneten flüssigen Träger oder Trägerstoff gelöst oder
suspendiert werden, wie beispielsweise Pflanzen oder Mineralöle, Glycole,
wie beispielsweise Polyethylenglycol und Propylenglycol, Triglyceride,
oberflächenaktive
Stoffe, wie beispielsweise Polysorbate oder eine Kombination hiervon.
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Die Erfindung wird weiter unter Bezugnahme
auf die nachfolgenden Beispiele definiert, die die Herstellung der
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausführlich beschreiben,
ebenso wie ihre Anwendung.
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Beispiele
Beispiel
1–20 mg
Tabletten
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Beispiel 1
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Olanzapin-N-oxid und Siliziumdioxid
werden trocken vermischt, wobei der erste Anteil der Croscarmellose
zugesetzt und das Gemisch weiter trocken vermischt wird. Das Magnesiumstearat
wird zugesetzt, trocken vermischt und das Gemisch wird durch ein
Walzenverdichtungsgerät
und eine Mühle
laufen gelassen. Das sich ergebende trockene bzw. wasserfreie Granulat
wird mit den verbleibenden drei Inhaltsstoffen vermischt und zu
Tabletten verpresst.
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Beispiel
2–10 mg
Tabletten
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Beispiel 2
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Die obigen Inhaltsstoffe werden in
den dargestellten Verhältnissen
in einem Mischgerät
mit hoher Scherkraft vermischt, bis sich gleichförmige Granulate ergeben. Das
Gemisch wird bei 40°C
unter Vakuum in einem Hordentrockner getrocknet, bis die erwünschte Konsistenz
erreicht ist. Die Granulate werden auf weniger als 60 Mesh unter
Verwendung einer Siebmühle
vermahlen und zu Tabletten komprimiert.
