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Die
vorliegende Erfindung betrifft die triphasische orale kontrazeptive
Medikation mit Steroiden. Genauer gesagt betrifft die vorliegende
Erfindung eine triphasische kontrazeptive Medikation, die ein Progestin und
niedrige Dosen Ethinylestradiol (EE) enthält.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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a) Niedrigdosierte Östrogenmedikation
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In
den vergangenen Jahren hat man erkannt, dass mit oralen Kontrazeptiva,
d. h. OKs, auf der Grundlage von Steroiden, die niedrigere Dosen
Progestin und vor allem niedrigere Dosen Östrogen enthalten, gewisse
Vorteile verbunden sind. Solche Vorteile von niedrigeren Östrogendosen
beinhalten ein reduziertes Auftreten von lästigen Nebenwirkungen, wie
zum Beispiel Übelkeit,
Erbrechen und Magenbeschwerden, ebenso wie ein reduziertes Auftreten
von schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Thromboembolie, Schlaganfall
und Myokardinfarkt. Deshalb ist es, obwohl die Vorteile der auf
Steroiden basierenden Kontrazeptiva in medizinischen Kreisen bekannt
sind, wünschenswert,
die für
die einzelne Patientin niedrigste wirksame Dosis an Steroiden zu
verabreichen, um diese Arten von Nebenwirkungen zu minimieren.
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Ein
prinzipielles Problem von niedrigeren Östrogendosen bei der Medikation
mit oralen Kontrazeptiva ist eine schlechte Zykluskontrolle und
Probleme der Patientin mit der „Compliance", die mit einer schlechten Zykluskontrolle
verbunden sind. Bei Östrogendosen
unter 30 μg
pro Tag wurde beobachtet, dass Vorfälle wie eine Durchbruchblutung
und/oder Schmierblutung so sehr erhöht sind, dass man erwarten
kann, dass viele Frauen zusätzliche
Unannehmlichkeiten aufgrund von unregelmäßigen Blutungen haben. Dieses
Versagen, den Zyklus zu kontrollieren, wird viele Frauen dazu bringen,
unnötigerweise
zu höheren Östrogendosen
zurückzukehren,
mit der Kontrazeption aufzuhören
oder die verschriebene Medikation nicht mehr genau zu befolgen.
Man hat sehr gut erkannt, dass die Symptome einer schlechten Zykluskontrolle
das Auftreten von unerwünschten
Schwangerschaften beeinflussen, indem sie das Einstellen der Einnahme
der oralen Kontrazeptiva bei Frauen fördern, die nicht schwanger
werden wollen.
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Endrikat,
J.; U. Muller und B. Dusterberg; Contraception 1997; 55: 131–137 verglichen
eine monophasische Medikation von 20 μg und 30 μg Ethinylestradiol (EE) zur
Zykluskontrolle. Bei dieser Medikation erhielten die Frauen Tabletten,
die entweder 20 μg
EE und 75 μg
Gestoden oder 30 μg
EE und 75 μg
Gestoden enthielten. Die Medikation war monophasisch, 21 Tage mit
aktiven Tabletten, gefolgt von einer tablettenfreien Phase von 7
Tagen. Ein häufigeres
Auftreten einer Durchbruchblutung und/oder Schmierblutung war bei
der 20 μg
EE-Medikation offensichtlich.
Die Ergebnisse bezüglich
einer Durchbruchblutung und/oder Schmierblutung, die in diesem Artikel
offenbart werden, werden unten detaillierter als VERGLEICHSBEISPIEL
A zusammengefasst.
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Tuimala,
R.; M. Saranen und U. Alapiessa; Acta Obstet Gmecol Scand 1994;
144: 7–12
verglichen eine monophasische Medikation mit 20 μg und eine mit 30 μg Ethinylestradiol
(EE) zur Zykluskontrolle. Bei dieser Medikation erhielten die Frauen
Tabletten, die entweder 20 μg
EE und 150 μg
Desogestrel oder 30 μg
EE und 150 μg
Desogestrel enthielten. Die Medikation war monophasisch, 21 Tage
mit aktiven Tabletten, gefolgt von einer tablettenfreien Phase von
7 Tagen. Ein häufigeres
Auftreten einer Durchbruchblutung und/oder Schmierblutung war bei
der 20 μg
EE-Medikation offensichtlich. Die Ergebnisse bezüglich einer Durchbruchblutung
und/oder Schmierblutung, die in diesem Artikel offenbart werden,
werden unten detaillierter als VERGLEICHSBEISPIEL B zusammengefasst.
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Akerlund,
M.; A. Rode und J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September
1993; 100: 832–838
verglichen eine monophasische Medikation mit 20 μg und eine mit 30 μg Ethinylestradiol
(EE) zur Zykluskontrolle. Bei dieser Medikation erhielten die Frauen
Tabletten, die entweder 20 μg
EE und 150 μg
Desogestrel oder 30 μg
EE und 150 μg
Desogestrel enthielten. Die Medikation war monophasisch, 21 Tage
mit aktiven Tabletten, gefolgt von einer tablettenfreien Phase von
7 Tagen. Ein häufigeres
Auftreten einer Durchbruchblutung und/oder Schmierblutung war bei
der 20 μg
EE-Medikation offensichtlich. Die Ergebnisse bezüglich einer Durchbruchblutung
und/oder Schmierblutung, die in diesem Artikel offenbart werden,
werden unten detaillierter als VERGLEICHSBEISPIEL C zusammengefasst.
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Darney,
P. und C. Klaisle; Dialogues in Contraception; Bd. 5, Number 5,
Univ. of Southern California School of Medicine geben einen Überblick über verschiedene
Literaturquellen und kommen zu dem Schluss, dass orale Kontrazeptiva,
die 20 μg Östrogen
enthalten, wie z. B. monophasische Medikationen mit 20 μg EE und
100 μg Levonorgestrel,
höhere
Raten an einer Durchbruchblutung und Schmierblutung haben, als Formulierungen,
die 30 oder 35 μg Östrogen
enthalten.
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Die
Task Force zu oralen Kontrazeptiva – WHO Special Program of Research,
Development, and Research Training in Human Reproduction; Contraception
1982; Bd. 25, Number 3 zeigt, dass eine Kombination von 1 mg Norethindronacetat
und 50 μg
EE eine bessere Zykluskontrolle ermöglicht als eine Kombination
von 1 mg Norethindronacetat und 20 μg EE.
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Es
besteht also ein Bedarf an einem oralen Kontrazeptivum, das eine Östrogendosis
enthält,
die geringer ist als 30 μg
pro Tag, das aber dennoch eine Zykluskontrolle ermöglicht,
die oralen Kontrazeptiva mit höherem Östrogengehalt
entspricht.
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b) Triphasische Medikationen
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Die
Medikationen oraler Kontrazeptiva vom Typ der dreistufigen oder
triphasische Kombinationen sind bekannt. Triphasische Medikationen
von verschiedenen Typen werden in den US-Patenten Nr. 4,390,531; 4,066,757; 3,957,982;
3,795,734 und 2,431,704 beschrieben.
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Kürzlich beschrieben
Pasquale S., US-Patente Nr. 4,530,839; 4,544,554; 4,616,006 und
4,628,051, eine triphasische Medikation zur Kontrazeption. Diese
beinhaltet die Verabreichung einer Kombination von einem Östrogen
und einem Progestagen in einer niedrigen, aber kontrazeptiv wirksamen
Tagesdosis an 21 aufeinanderfolgenden Tagen an eine Frau im gebärfähigen Alter.
Die Östrogenaktivität dieser
Kombination entspricht 20–50 μg 17α-Ethinylestradiol,
und die Progestagenaktivität
entspricht 0,065–0,75
mg Norethindron für 5–8 Tage,
in den nächsten
7–11 Tagen
entspricht die tägliche Östrogendosierung
20–50 μg 17α-Ethinylestradiol
und die Progestagenaktivität
0,250–1,0
mg Norethindron; und in den nächsten
3–7 Tagen
entspricht die tägliche Östrogendosierung
20–50 μg 17α-Ethinylestradiol
und die Progestagenaktivität
0,35–2,0
mg Norethindron; danach folgen 6–8 Tage ohne Östrogen- und Progestagenverabreichung,
vorausgesetzt, die tägliche Östrogendosierung
ist in jeder Phase gleich. Der Zweck dieser Medikation ist es, die
monatliche Steroidgesamtdosis bei einem oralen Kontrazeptivum zu
reduzieren und dennoch gleiche Blutungsmuster und den gleichen Schutz
vor einer Schwangerschaft zu erhalten, wie er bei konventionellen
oralen Kontrazeptiva besteht.
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Spezielle
triphasische Medikationen von Pasquale können einen ansehnlichen wirtschaftlichen
Erfolg verzeichnen. Eine handelsübliche
Medikation mit Norgestimat wird von Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. in den USA
unter dem Handelsmarke ORTHO TRI-CYCLEN vermarktet. Gemäß dieser
Medikation wird 7 Tage lang eine Tablette mit 35 μg 17α-Ethinylestradiol
und 0,180 mg Norgestimat verabreicht, gefolgt von 7 Tagen mit einer
Tablette mit 35 μg
17α-Ethinylestradiol
und 0,215 mg Norgestimat, gefolgt von 7 Tagen mit einer Tablette
mit 35 μg
17α-Ethinylestradiol
und 0,250 mg Norgestimat, gefolgt von 7 Tagen mit einem Placebo.
Eine weitere handelsübliche
Medikation mit Norethindron wurde von Ortho McNeil Pharmaceutical
Inc. in den USA unter der Handelmarke ORTHO-NOVUM 7/7/7 vermarktet.
Gemäß dieser
Medikation wird 7 Tage lang eine Tablette mit 35 μg 17α-Ethinylestradiol
und 0,5 mg Norethindron verabreicht, gefolgt von 7 Tagen mit einer
Tablette mit 35 μg
17α-Ethinylestradiol
und 0,75 mg Norethindron, gefolgt von 7 Tagen mit einer Tablette
mit 35 μg
17α-Ethinylestradiol
und 1,0 mg Norethindron, gefolgt von 7 Tagen mit einem Placebo.
Diese Medikationen haben sich bei einer relativ niedrigen monatlichen
Steroidgesamtdosis als besonders erfolgreich dabei gezeigt, den
Zyklus von Frauen zu kontrollieren und vor einer Schwangerschaft
zu schützen.
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Int.
J. of Fertility (1992), 37 (3), S. 176-82 bezieht sich auf eine
einjährige
Studie über
orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und zusätzlich entweder
Norethindron oder Levonorgestrel enthalten.
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General
Pharmacology (1996 MAR), Bd. 27(2) S. 367-70 offenbart eine einjährige Medikation
einer oralen triphasischen Kontrazeption, die ein neues Progestin
beinhaltet.
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EP 491,415 offenbart eine
Medikation zur oralen Kontrazeption, bei der sowohl die Progestin-
als auch die Östrogen-Bestandteile
in Phasen abgegeben werden. Genauer gesagt wird das Progestin in
drei Phasen von jeweils ansteigender Dosierung abgegeben, und das Östrogen
wird auch in drei Phasen abgegeben, einer ersten Phase von 25 Mikrogramm
und einer zweiten und dritten Phase von jeweils 20 Mikrogramm.
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Trotzdem
besteht ein Bedarf an einem Kontrazeptivum vom Kombinationstyp,
das sogar noch niedrigere monatliche Steroidgesamtdosen enthält, vor
allem an Östrogen,
das aber immer noch wirksam ist zur Schwangerschaftsverhütung und
ein hohes Maß an
Zykluskontrolle aufrecht erhält.
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Es
bleibt ein Bedarf an einer triphasischen Medikation zur Kontrazeption
mit wesentlich niedrigeren Östrogendosen,
die jedoch keinen wesentlichen Verlust in der Zykluskontrolle zeigt,
bestehen.
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KURZFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde ein Verfahren zur zuverlässigen Kontrazeption bei niedrigen Dosen
von Östrogen
erreicht, indem man für
eine Gesamtzeitdauer von 21 aufeinanderfolgenden Tagen eine Kombination
von Östrogen
und einem Progestagen in einer kontrazeptiv wirksamen täglichen
Dosis an eine Frau im gebärfähigen Alter
verabreicht, wobei es eine erste Phase von 58 Tagen gibt, in der
die Kombination ein Progestagen umfasst, das in seiner Wirkung 0,180
mg Norgestimat entspricht und ein Östrogen, das in seiner Wirkung
25 μg Ethinylestradiol
entspricht; gefolgt von einer zweiten Phase von 7–11 Tagen,
wobei die Kombination ein Progestagen umfasst, das in seiner Wirkung
0,215 mg Norgestimat entspricht, und ein Östrogen, das in seiner Wirkung
25 μg Ethinylestradiol
entspricht, gefolgt von einer dritten Phase von 3–7 Tagen,
wobei die Kombination ein Progestagen, das in seiner Wirkung 0,250
mg Norgestimat entspricht, in Kombination mit einem Östrogen,
das in seiner Wirkung 25 μg
Ethinylestradiol entspricht, umfasst; und gefolgt von 4–8 Tagen, die
frei von einer Hormonverabreichung sind, mit der Maßgabe, dass
die Progestindosis von der ersten Phase zur zweiten Phase und zur
dritten Phase ansteigen soll und dass die Östrogendosis in jeder Phase
konstant gehalten werden soll. Die tatsächliche Gewichtsmenge der Dosierung
bei jedem Dosierungsniveau wird jeweils von der Östrogen- bzw. Progestagenaktivität der Bestandteile,
die für
die Dosiereinheiten ausgewählt wurden,
abhängen.
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Anwender
haben überraschender
Weise bei dieser triphasischen Medikation entdeckt, wie auch unten gezeigt
wird, dass die Verabreichung eines reduzierten Östrogenniveaus nicht in gleichem
Maß zu
einer Reduktion der Zykluskontrolle führt.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Gesamtzahl der Tage, während
denen die Progestagen- und Östrogenkombinationen
täglich
verabreicht werden, ist 21. Diesen folgen 4–8 Tage, die frei sind von
einer Hormonverabreichung, um sich dem natürlichen 28-tägigen weiblichen
Menstruationszyklus anzunähern.
Tag 1 des Zyklus ist definiert als der erste Tag der Menstruation,
und die Tage werden danach der Reihe nach nummeriert bis wieder
die nächste
Menstruation eintritt. Der Zyklus dauert gewöhnlich 28 Tage, doch er kann
geringfügig
länger
oder kürzer
sein. In der Realität
können
die Placebos oder irgendwelche der Hormontabletten Nahrungsergänzungen
enthalten, wie z. B. Eisen-Supplemente, Folsäure, Calcium etc. Deshalb würde in einer
bevorzugten Medikation Phase 1 ungefähr zwischen Tag 1 und Tag 7
des Menstruationszyklus beginnen und 5 bis 8 Tage, doch bevorzugter Weise
7 Tage dauern, Phase 2 würde
7–11 Tage,
bevorzugter Weise 7 Tage dauern, während Phase 3 3–7 Tage,
bevorzugter Weise 7 Tage dauern würde.
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Die
kontrazeptive Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung
eingesetzt wird, umfasst einzelne Tagesdosiereinheiten, die an die
fortlaufende tägliche
orale Einnahme angepasst sind. Die Zusammensetzung besteht im Wesentlichen
aus 5–8
Dosiereinheiten als die erste Phase, die mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
als Beimischung eine Kombination von einem Östrogen in Kombination mit
einem Progestagen enthalten, gefolgt von 7–11 Dosiereinheiten als die
zweite Phase, die eine Kombination von einem Östrogen und einem Progestagen
enthalten, gefolgt von 3–7
Dosiereinheiten als die dritte Phase, die eine Kombination von einem Östrogen
und einem Progestagen enthalten, wahlweise gefolgt von 4–8 Dosiereinheiten,
die frei von Östrogen
und von Progestagen sind. Die tägliche Östrogendosierung
wird in allen drei Phasen konstant gehalten.
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Jedes
herkömmliche Östrogen
kann als geeigneter Bestandteil in der kontrazeptiven Medikation
dieser Erfindung eingesetzt werden. Die spezielle Medikation, die
in einer täglichen
Dosierung eingesetzt wird, sollte in Bezug auf ihre kontrazeptive
Aktivität
in jeder Phase einer täglichen
Dosierung von 25 μg
17α-Ethinylestradiol
entsprechen.
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Zusätzlich zu
17α-Ethinylestradiol
können
auch Ester und Ether von 17α-Ethinylestradiol,
wie z. B. 17α-Ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionat,
17α-Ethinylestradiol-3-cyclopentylether
(Quienestrol) und 17α-Ethinylestradiol-3-methylether
(Mestranol) als Ös trogenbestandteil
verwendet werden. Natürliche Östrogene,
wie etwa Östron, Östronsulfat, Östronsulfatpiperazinsalz, Östradiol
und Östriol
und deren Ester, ebenso wie die synthetischen Östrogene, können auch verwendet werden.
Das bevorzugte Östrogen
ist 17α-Ethinylestradiol
oder 17α-Ethinylestradiol-3-methylether.
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Als
Progestagenbestandteil kann jede Verbindung mit Progestagenaktivität eingesetzt
werden. Das Progestagen wird während
der ersten Phase in einer täglichen
Dosierung verabreicht, die einer Progestagenaktivität von 0,170
mg Norgestimat pro Tag entspricht, während der zweiten Phase in
einer täglichen
Dosierung, die einer Progestagenaktivität von 0,215 mg Norgestimat
pro Tag entspricht und während
der dritten Phase in einer täglichen
Dosierung, die einer Progestagenaktivität von 0,250 mg Norgestimat
pro Tag entspricht. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, dass
die Progestindosis von der ersten Phase zur zweiten Phase und zur
dritten Phase deutlich ansteigen soll.
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Progestagene,
die als Bestandteil in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden
können,
schließen Progesteron
und dessen Derivate ein, wie z. B. 17-Hydroxyprogesteronester und
19-nor-l7-Hydroxyprogesteronester, 17α-Ethinylestosteron, 17α-Ethinyl-19-nortestosteron
und Derivate davon, Norethindron, D-Norgestrel, Δ15-Levonorgestrel, Δ15-Levonorgestrelacetat, Δ15-Levonorgestrelacetatoxim,
D-17β-Acetoxy-β-ethyl-17α-ethinylgon-4-en-3-on-oxim
(Norgestimat), Desogestrel, Ethynodioldiacetat, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat,
Norethynodrel, Allylestrenol, Lynoestrenol, Quingestranolacetat,
Medrogeston, Norgestrienon, Dimethisteron, Ethisteron, Cyproteronacetat,
Chlormadinonacetat und Magestrolacetat. Bevorzugte Progestagene
sind Norethindron und Norgestimat.
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Über eine
einander entsprechende Progestagenaktivität zwischen Progestagenen im
Allgemeinen und Norethindron im Besonderen wurde in der Literatur
ausführlich
berichtet. Tabelle 1 (siehe unten) wurde der Literatur entnommen
und wird hier zur Veranschaulichung dargestellt.
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Wenn
das Progestagen Norgestimat ist, ist die Dosis von Norgestimat in
der ersten Phase 0,180 mg, in der zweiten Phase 0,215 mg und in
der dritten Phase 0,250 mg.
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Die Östrogen-
und Progestagenbestandteile werden bevorzugt zusammen oral in einem
pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Träger verabreicht, doch sie können auch
getrennt oder parenteral verabreicht werden. Im Allgemeinen werden
wirksame Wirkstoffe zusammen mit den üblichen Zusätzen, Bindemitteln und/oder
geschmacksverbessernden Mitteln, die normalerweise in der galenischen
Pharmazeutik in Übereinstimmung
mit den allgemein akzeptierten pharmazeutischen Praktiken eingesetzt
werden, verarbeitet. Für die
bevorzugte orale Verabreichung sind Tabletten, Dragees, Kapseln,
Pillen, Suspensionen oder Lösungen besonders
geeignet; für
die parenterale Anwendung ölige
Lösungen,
wie z. B. Sesamöl-
oder Rizinusöllösungen,
die wahlweise zusätzlich
ein Verdünnungsmittel
enthalten können,
wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol.
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Im
Falle der bevorzugten oralen Anwendung werden die Kontrazeptiva
vom Dreiphasen-Kombinationstyp
vorzugsweise in der Form eines pharmazeutischen Kits oder einer
pharmazeutischen Packung verpackt, in welchen die täglichen
Dosierungen zur ordnungsgemäßen aufeinanderfolgenden
Verabreichung angeordnet sind. Diese Erfindung betrifft deshalb
auch eine pharmazeutische Einheit, die Kontrazeptiva von Kombinationstyp
in Dosiereinheiten in einer synchronisierten festgelegten Reihenfolge
enthalten, wobei die Reihefolge oder die Anordnung der Dosiereinheit
den Stufen der täglichen
Verabreichung entspricht.
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Die
pharmazeutische Einheit kann z. B. in Form einer transparenten Verpackung
vorliegen, in der die Dosiereinheiten nacheinander angeordnet sind
und die aus den Tabletten für
die erste Phase besteht, gefolgt von den Tabletten für die zweite
Phase, gefolgt von den Tabletten für die dritte Phase und schließlich wahlweise gefolgt
von den Placebos. Es ist jeden Tag eine einzelne Tablette über den
Zeitraum des Zyklus einzunehmen.
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Es
wird ohne weitere Erklärung
angenommen, dass derjenige, der auf dem Fachgebiet sachkundig ist, die
vorliegende Erfindung vollständig
benützen
kann, wenn er die vorhergehende Beschreibung benützt. Die folgenden bevorzugten
besonderen Ausführungen
sollen die Erfindung nur veranschaulichen, sie aber in keiner Weise
beschränken.
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VERGLEICHSBEISPIEL
A
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Testpersonen und Methoden
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Diese
vergleichende Zufalls-Doppelblindstudie wurde in 10 Zentren in Deutschland über einen
Zeitraum von 12 Zyklen durchgeführt,
wie es vollständig
bei Endrikat, J.; U. Muller und B. Dusterberg; Contraception 1997;
55: 131–137
beschrieben wird. Das Folgende wird hier zur Veranschaulichung berichtet
und ist im Vergleich zum gesamten Text des Artikels unvollständig.
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Insgesamt
649 gesunde, sexuell aktive Frauen im Alter von 18 bis 39 Jahren,
die in den letzten 12 Monaten einer Kontrazeption bedurften, wurden
für die
Studie rekrutiert. Unter den Freiwilligen waren sowohl neue Benützer als
auch Frauen, die von einem anderen oralen Kontrazeptivum wechselten.
Es wurden solche Frauen von der Studie ausgeschlossen, die während der
letzten 6 Monate parenterale Depot-Kontrazeptiva benutzt hatten,
Leberkrankheiten, vaskuläre
oder metabolische Krankheiten, Tumoren hatten, schwanger waren,
diagnostisch unbestimmte Genitalblutungen hatten und alle anderen
bekannten Kontraindikationen für den
Gebrauch von oralen Kontrazeptiva aufwiesen. Der Wunsch nach einer
Kontrazeption für
mindestens 12 Monate war notwendig. Die Frauen erhielten Pillenstreifen,
die entweder 21 zuckerüberzogene
Tabletten des Testpräparats
enthielten, die 20 μg
EE und 75 μg
GSD (SH D 543 A, Schering AG) enthielten, oder das Vergleichspräparat in
Form von 21 Tabletten mit 30 μg
EE und 75 μg
GSD (FEMODENE, SH 356 C, Schering AG). Die Frauen begannen mit der
Einnahme der Präparate
der Studie am ersten Tag ihrer nächsten
Menstruationsperiode.
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Kommentare
bezüglich
Zykluskontrolle und nachteiligen Ereignissen wurden von den Testpersonen
in ihrer Menstruationskurve festgehalten. Eine Zwischenblutung wurde
entweder als Schmierblutung (minimale Blutung), welche keinen Schutz
durch eine Einlage erforderte, oder als Durchbruchblutung (normale/exzessive Blutung),
die den Schutz durch eine Einlage erforderte, klassifiziert.
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ERGEBNISSE
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Insgesamt
wurden 428 Fälle
mit einer Gesamtzahl von 4470 Behandlungszyklen für das orale
Kontrazeptivum, das 20 μg
EE und 75 μg
GSD (SH D 543 A – Test-Präparat, 20 μg EE-Präparat) enthielt,
ausgewertet, und es wurden 221 Fälle
mit einer Gesamtzahl von 2377 Zyklen für das orale Kontrazeptivum,
das 30 μg EE
und 75 μg
GSD (SH D 356 C – Vergleich,
30 μg EE-Präparat) enthielt,
ausgewertet. Alle Datenanalysen enthielten ein Maximum von 12 Zyklen.
Insgesamt 74,6 % der Testpersonen, die mit dem 20 μg EE-Präparat behandelt
worden waren, und 76,6 % der Frauen, die mit einem 30 μg EE-Präparat behandelt
worden waren, vollendeten 12 Behandlungszyklen. Ungefähr 95 %
der Freiwilligen haben keine Pille während der Dauer der Studie
ausgelassen. Insgesamt 5,1 % der Frauen, die das 20 μg EE-Präparat eingenommen
hatten und 4,9% der Frauen, die das Vergleichs-Präparat (30 μg EE) eingenommen
hatten, ließen
eine oder mehrere Pillen im Verlauf der Studie aus.
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Im
Verlauf der Studie brachen 161 Freiwillige aus verschiedenen Gründen die
Studie ab. Insgesamt setzten 93 Frauen (21,7 %) aus der 20 μg EE-Gruppe
und 40 Frauen (18,0%) aus der 30 μg
EE-Gruppe entweder selbst oder nach ärztlicher Veranlassung die
Pille ab. 16 Frauen (3,7%) (20 μg
EE) und 12 Frauen (5,4%) (30 μg
EE) wurden durch den Auftraggeber ausgeschlossen. In diesen Fällen wurde
die Studie wegen Verletzungen des Protokolls abgebrochen oder (in
einigen Fällen)
hatten die Freiwilligen nicht alle Behandlungszyklen zu der Zeit,
zu der die Auswertung der Studie geplant war, vollendet.
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Die „Compliance" während der
Studie war im Allgemeinen gut und in beiden Gruppen ähnlich.
Als die Pillen-Einnahme anhand des Zyklus analysiert wurde, fand
man heraus, dass zwischen 92,9% und 96,9% der Frauen in der 20 μg EE-Gruppe
keine Pillen ausgelassen hatten. Die entsprechenden Zahlen der 30 μg EE-Gruppe
lagen zwischen 92,6% und 97,7% in jedem beliebigen Zyklus.
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Die
Häufigkeit
irgendeiner Zwischenblutung (Schmierblutungen ebenso wie normale
oder exzessive Durchbruchblutungen) verringerten sich im Allgemeinen
während
der Einnahme beider Präparate
ab den ersten drei Zyklen bis zum 12. Zyklus (siehe Tabelle 2).
Das häufigste
Auftreten einer Schmierblutung (nur Schmierblutung) wurde von 22,6%
der Testpersonen unter dem 20 μg-Präparat (SH
D 543 A) und von 13,8% der Testpersonen unter dem oralen Kontrazeptivum
mit 30 μg
EE (FEMODENE) im ersten Zyklus (siehe Tabelle 2) berichtet. Das
häufigste
Auftreten einer normalen/exzessiven Durchbruchblutung (nur Durchbruchblutung)
wurde von 2,4% im dritten 20 μg
EE-Zyklus berichtet. Danach sank die Zahl der Frauen mit irgendeiner Form
von Zwischenblutung kontinuierlich auf ein niedriges Niveau von
weniger als 7% bzw. 5%. Die Mehrheit der Frauen hatte in weniger
als zwei Behandlungszyklen Durchbruchblutungen. Die Werte, die in
Tabelle 2 dargestellt sind, wurden erhalten, indem der Wert von
Säulendiagrammen
im Originalartikel abgelesen oder geschätzt wurde.
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Insgesamt
47,4% aller Frauen, die das 20 μg
EE-Präparat
eingenommen hatten, berichteten zumindest einmal während der
Behandlung, aber nicht in jedem Zyklus, über eine Schmierblutung. Die
entsprechende Zahl für
das 30 μg
EE-Präparat
war 35,5%. Diese Anteile wurden mit Hilfe des Fisher-Tests verglichen
und wurden als signifikant unterschiedlich eingestuft (p < 0,05). Die entsprechenden
Anteile an Durchbruchblutungen bei 14,5% und 11,8% der Frauen waren
statistisch nicht unterschiedlich (p > 0,05).
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VERGLEICHSBEISPIEL B
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TESTPERSONEN UND METHODEN
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Diese
Studie verglich die Ergebnisse von zwei getrennt voneinander durchgeführten Multicenter-Studien
mit einer Gesamtzahl von 270 Frauen, die in 20 ambulanten Kliniken
in verschiedenen Teilen Finnlands entweder von Allgemeinärzten oder
von Gynäkologen
rekrutiert wurden. Die Ergebnisse werden vollständig von Tuimala, R.; M. Saranen
und U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7–12 beschrieben.
Das Folgende wird hier zur Veranschaulichung berichtet und ist im
Vergleich zum Volltext des Artikels unvollständig.
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Es
wurden nur Frauen im fruchtbaren Alter mit einer regelmäßigen Zykluskontrolle
und mit einem normalen Schwangerschaftsrisiko zu den Studien zugelassen.
Frauen, die vorher andere Kontrazeptiva benutzt hatten, sollten
ihre vorhergehende Behandlung mindestens zwei Monate vor dem Beginn
der Untersuchung beendet haben und sollten mindestens zwei spontane
Menstruationsperioden gehabt haben. Frauen mit irgendeiner allgemein
akzeptierten Kontraindikation für
dem Gebrauch von oralen Kontrazeptiva wurden von der Untersuchung
ausgeschlossen.
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Von
den 270 Frauen, die an den zwei Studien teilnahmen, nahmen 91 das
orale Kombinationskontrazeptivum mit 0,150 mg Desogestrel + 30 μg Ethinylestradiol
(Marvelon®) über eine
Gesamtdauer von 964 (Behandlungs-)Zyklen in einer Studie ein, während die
anderen 179 Frauen die Kombination aus 0,150 mg Desogestrel + 20 μg Ethinylestradiol
(Mercilon®) über eine
Gesamtdauer von 2096 Zyklen in einer anderen Studie einnahm. Da
die beiden Studien als getrennte Studien angelegt waren, gab es
keine Randomisierung bei der Zuteilung der Frauen zu den beiden
Behandlungsgruppen. Beide Behandlungen sind monophasisch. Jeder Behandlungszyklus
besteht aus einer Phase von 21 Tagen mit einer täglichen Tabletten-Einnahme (eine Tablette
pro Tag), gefolgt von einer 7-tägigen
tablettenfreien Phase.
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ERGEBNISSE
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Die
Wirksamkeit sowohl der 0,150/0,030 als auch der 0,150/0,020 mg Desogestrel/EE-Kombination war gut.
Bei beiden Kombinationskontrazeptiva kam es zu keiner Schwangerschaft.
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Wie
berichtet, zeigten beide Präparate
eine gute Kontrolle unregelmäßiger Blutungen
(siehe Tabelle 3). Mit beiden Präparaten
stieg die Häufigkeit
oder das Ausbleiben von unregelmäßigen Blutungen
von beinahe 80% im ersten Zyklus auf ungefähr 85–90% in den darauffolgenden
Behandlungszyklen. Im Allgemeinen hatten weniger als 5% der Frauen
während
der Einnahme ihres Präparats
eine unakzeptable unregelmäßige Blutung.
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VERGLEICHSBEISPIEL C
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TESTPERSONEN UND METHODEN
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Orale
Kontrazeptiva, die 0,150 mg Desogestrel und 20 oder 30 μg EE pro
Tablette enthalten (Mercilon® bzw. Marvelon®/Desolett®),
wurden bei 1000 Frauen über
eine Behandlungsdauer von einem Jahr verglichen, wie es vollständig bei
Akerlund, M.; A. Rode und J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol
September 1993; 100: 832–838
beschrieben wird. Der Stichprobenumfang der Studie (2 × 500 Teilnehmerinnen)
wurde so bestimmt, dass es möglich
sein würde,
zu zeigen, dass es einen minimalen Unterschied gibt in Bezug auf
das Auftreten von unregelmäßigen Blutungen.
Das Folgende wird hier zur Veranschaulichung berichtet und ist im
Vergleich zum Volltext des Artikels unvollständig.
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Für die Studie
wurden Frauen rekrutiert, die nach einer oralen Kontrazeption fragten.
In Norwegen wurden 300 Frauen für
die Studie rekrutiert (6 Zentren, nur private gynäkologische
Arztpraxen), in Schweden 500 Frauen (2 Universitätskliniken, 2 Zentralkrankenhäuser, 1
private Praxis) und in Dänemark
200 Frauen (1 Universitätsklinik).
Die teilnehmenden Frauen waren im Alter zwischen 18 und 35 Jahren
(Norwegen) oder zwischen 18 und 40 Jahren (Schweden, Dänemark).
Die Frauen wurden zufällig
der Medikation der Studie nach einer Liste zugeteilt, die von Organon
International bv (Oss, Niederlande) bereitgestellt worden war: 485
Frauen bekamen die 150/20 μg-
und 497 die 150/30 μg-Kombination.
Die Tabletten wurden von Organon International bv in standardisierten
ungekennzeichneten 21-Tage-Blisterpackungen
verteilt. Die Frauen wechselten entweder von einer anderen Formulierung eines
oralen Kontrazeptivums zu der Medikation der Studie (Wechsler) oder
sie hatten mindestens in den letzten 2 Monaten keine hormonalen
Kontrazeptiva benutzt (Neueinsteiger).
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Die
Frauen begannen mit der Einnahme der Medikation der Studie am ersten
Tag der Menstruation oder am ersten Tag der Entzugsblutung nach
vorhergehender Anwendung von oralen Kontrazeptivum-Pillen. Die Tabletten
wurden an 21 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen, gefolgt von
einer siebentägigen
tablettenfreien Phase. Kontrollbesuche wurden nach 3, 6 und 12 Monaten
der Behandlung mit den oralen Kontrazeptiva gemacht, wobei Blutdruck
und Körpergewicht
aufgezeichnet wurden. Darüber
hinaus notierten die Frauen während
der Studie alle vaginalen Blutungen in speziell entworfenen Karten
mit einem Kalender, auf dem ebenso jede Tabletteneinnahme und alle
Nebenwirkungen aufgezeichnet wurden. Bei den Kontrollbesuchen wurden
die ausgefüllten
Kalenderkarten eingesammelt und neue Kalenderkarten ebenso wie neue
Tabletten zur Studienmedikation wurden verteilt. Beim Abschlussbesuch
wurde wieder eine gynäkologische
Untersuchung durchgeführt
und die Hämoglobinkonzentration
gemessen.
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Eine
Blutung wurde als normale Entzugsblutung definiert, wenn sie innerhalb
des tablettenfreien Intervalls begann und nicht länger als
8 Tage dauerte. Jede andere Blutung während der Phase der Tabletteneinnahme
wurde als unregelmäßige Blutung
definiert. Die Blutungen wurden nochmals unterteilt in Schmierblutungen
(die höchstens
eine Binde oder einen Tampon pro Tag benötigten) oder Durchbruchblutungen
(die mehr als eine Binde oder einen Tampon pro Tag benötigten).
Das Auftreten und die Dauer dieser zwei Arten von unregelmäßigen Blutungen
wurden berechnet. Tage mit einer Durchbruchblutung und einer Schmierblutung
innerhalb des gleichen Blutungsabschnitts wurden alle als Durchbruchblutung
gezählt.
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Es
wurden Daten von 4543 Zyklen mit der 150/20 μg- und von 4688 Zyklen mit der
150/30 μg-Kombination
erhalten. Die Verringerung der Zahl der Testpersonen vom Beginn
der Studie bis zum ersten Zyklus war auf Frauen zurückzuführen, die
ausgewählt
worden waren, daran teilzunehmen und die Tabletten der Studie erhielten,
danach aber nicht mit der Medikation begannen.
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ERGEBNISSE
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Nachdem
die Studie abgeschlossen war, standen 8900 Zyklen zur Verfügung, wie
sie auf den Kalender-Karten verzeichnet worden waren. Nach der Auswertung
der Daten konnten 8573 Zyklen in die Analyse einbezogen werden.
Das Auftreten einer unregelmäßigen Blutung
(Durchbruchblutung oder Schmierblutung) wird (in Tabelle 4) für alle Zyklen
der Studie gezeigt. Eine unregelmäßige Blutung war bei den Pillen
mit der niedrigeren EE-Dosis häufiger
als bei den Pillen mit der höheren
EE-Dosis. Der Unterschied war bei zwei Drittel der Zyklen, die über das
eine Jahr der Studie zufällig
verteilt worden waren, statistisch signifikant. Das Auftreten einer
Schmierblutung und Durchbruchblutung verringerte sich mit zunehmender
Einnahmedauer beider oralen Kontrazeptiva. Ein ähnlicher Trend wurde in einer
Unteranalyse der Frauen festgestellt, die die Studie vollendeten.
Jedoch zeigten die ersten 6 Monate der Studienzeit ein niedrigeres
Auftreten von unregelmäßigen Blutungen
in dieser Gruppe im Vergleich mit der gesamten Anzahl der Testpersonen
der Studie wegen der Frauen, die aus der Studie ausschieden. Die
Werte, die in Tabelle 4 dargestellt werden, wurden erhalten, indem
der Wert von Säulendiagrammen
im Originalartikel abgelesen oder geschätzt wurde.
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BEISPIEL 1
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TESTPERSONEN UND METHODEN
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Es
wurde eine randomisierte Multicenter-Studie durchgeführt, um
drei Blind-Medikationen mit einem oralen Kontrazeptivum mit Norgestimat
und Ethinylestradiol (NGE/EE) und eine „Open Label"-Kontrollmedikation
auszuwerten. Eine von diesen Blind-Medikationen war eine triphasische
Medikation, die die vorliegende Erfindung darstellt. In dieser triphasischen
Medikation wurde in der ersten Phase eine Tablette, die 0,180 mg Norgestimat
+ 25 μg
EE enthielt, einmal pro Tag sieben Tage lang verabreicht; in der
zweiten Phase eine Tablette, die 0,215 mg Norgestimat + 25 μg EE enthielt,
einmal pro Tag sieben Tage lang; und in der dritten Phase eine Tablette,
die 0,250 mg Norgestimat + 25 μg
EE enthielt; gefolgt von 7 Tagen mit Placebotabletten. Ungefähr 6300
Testpersonen waren in die gesamten Studie einbezogen. Das Verhältnis der
Testpersonen, die jeder der drei Gruppen der Blind-Medikationen
zugeteilt worden waren, zur „Open
Label"-Kontroll-Medikation
war 3:2. Von den ersten 500 Testpersonen in jeder der drei Gruppen
mit Blind-Medikationen wurde erwartet, dass sie 13 Zyklen vollenden.
Alle weiteren Testpersonen wurden für 6 Zyklen verpflichtet. Es
wurde ein interaktives sprachgestütztes Randomisierungssystem
(IVRS) benutzt, um die Testpersonen zufällig auf die Studie zu verteilen.
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Testpersonen,
die die folgenden Aufnahmekriterien erfüllten und auf die keines der
Ausschlusskriterien zutraf wurden zu der Studie zugelassen.
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Aufnahmekriterien:
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Die
Testpersonen
- • sind zwischen 18 und 45 Jahre
alt; Frauen im Alter von 35 bis 45 Jahren müssen Nichtraucher sein
- • sind
sexuell aktiv mit regelmäßigem Geschlechtsverkehr
- • haben
regelmäßige Monatsblutungen,
die im Abstand von 25 bis 35 Tagen auftreten
- • weisen
ein Körpergewicht
innerhalb des akzeptablen Body-Mass-Index auf
- • hatten
nach ihrer letzten Schwangerschaft mindestens zwei normale Menstruationsperioden
(die in ihrer Flussdauer und -menge fÜr diese Testperson typisch
waren)
- • hatten
mindestens eine normale Menstruationsperiode (die in ihrer Flussdauer
und -menge für
diese Testperson typisch war) seit der Entfernung eines IUPs oder
von Norplant
- • haben
ihre letzte Schwangerschaft mindestens 42 Tage vor der Zulassung
zur Studie beendet
- • stillen
nicht
- • sind
bei guter Gesundheit, was durch den Arzt nach Überprüfung der folgenden Punkte bestätigt wird:
– Krankengeschichte
– physische
Untersuchung (einschließlich
Vitalzeichen)
– gynäkologische
Untersuchung (einschließlich
Untersuchung der Brust)
– Laborwerte
- • haben
einen systolischen Blutdruck von <140
mmHg und einen diastolischen Blutdruck von <90 mmHg im Ruhezustand
- • sind
nicht schwanger, wie durch einen negativen Schwangerschaftstest
auf der Grundlage der Messung der β-Untereinheit von HCG im Serum
durch RIA innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme der Tabletten festgestellt
werden muß
- • weisen
gegenwärtig
kein Anzeichen auf eine Zervix-Dysplasie auf
- • stimmen
zu, dass sie nur die ihnen zugeteilten Tabletten der Studie als
Kontrazeption während
der Studie fÜr
bis zu 13 Zyklen verwenden, außer
wenn eine unterstützende
Kontrazeption oder der Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten erforderlich
ist
- • haben
das Informationsformular gelesen und unterschrieben, nachdem die
ART der Studie vollständig
erklärt
wurde
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Ausschlusskriterien
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- • vergangene
oder gegenwärtige
Störungen,
die allgemein als Kontraindikationen für kombinierte orale Kontrazeptiva
anerkannt sind, einschließlich
der Folgenden, ohne sich darauf zu beschränken:
– starke Venenthrombophlebitis
oder thromboembolische Störungen
– zerebral-vaskuläre oder
koronare Arterienerkrankungen, Bluthochdruck oder starke Migräne
– ein gutartiger
oder bösartiger
Lebertumor, der sich während
der Einnahme oraler Kontrazeptiva oder durch andere östrogenhaltige
Produkte gebildet hat
– bekannte
oder vermutete Karzinome irgendeines Organs, einschließlich der
Brust oder des Genitaltrakts
– insulinabhängiger Diabetes
– bekannte
oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
– cholestatische
Gelbsucht
- • das
Vorliegen von Störungen,
die allgemein als Kontraindikation für orale Kontrazeptiva anerkannt
sind, einschließlich
der Folgenden, ohne sich darauf zu beschränken:
– undiagnostizierte abnormale
vaginale Blutungen
– jede
neurovaskuläre
Läsion
des Auges oder ernsthafte Sehstörungen
– jede Beeinträchtigung
der Leberfunktion oder eine Lebererkrankung oder Nierenerkrankung
- • kürzlicher
Missbrauch (die letzten 12 Monate vor der Voruntersuchung der Studie)
von Alkohol oder anderen Substanzen
- • die
Testpersonen haben irgendwelche experimentellen Arzneimittel erhalten
und/oder irgendeine experimentelle Vorrichtung innerhalb von 30
Tagen vor der Voruntersuchung der Studie verwendet
- • haben
eine DepoProvera-Injektion (oder irgendeine andere Depot-Hormoninjektion)
innerhalb der 6 Monate vor der Voruntersuchung der Studie erhalten
- • haben
Barbiturate, Antiepileptika, Rifampin, Griseofulvin oder andere
Leberenzym-induzierende
Arzneimittel innerhalb der 30 Tage vor der Voruntersuchung der Studie
verwendet
- • unkontrollierte
Fehlsteuerung der Schilddrüse
- • waren
Etretinat (Tedison) ausgesetzt
- • gleichzeitige
Einnahme von Isotretinoin (Accutane), Tretinoin (Renova oder RETIN-A)
oder haben diese innerhalb der 30 Tage direkt vor der Screening-Untersuchung
eingenommen
- • wurden
vom Untersuchenden als unzuverlässig
erachtet bezüglich
ihrer Fähigkeit,
das Protokoll einzuhalten und genaue Informationen zur Verfügung zu
stellen
-
Bei
der Voruntersuchung zur Studie wurde für jede Testperson eine vollständige Krankengeschichte mit
Schwerpunkt auf die menstruelle Vergangenheit und auf die Einnahme
von hormonalen Kontrazeptiva erstellt. Zusätzlich wurde eine vollständige physische
und gynäkologischen
Untersuchung, einschließlich
Vitalzeichen, Brust- und Beckenuntersuchung, durchgeführt. Ein
Papanicolaou (PAP)-Abstrich wurde entnommen, obwohl ein Abstrich,
der in nerhalb von 2 Monaten zusammen mit einem Bericht gemacht worden
war, und der vor dem Beginn der Studie verfügbar war, akzeptiert wurde.
Ebenso wurde eine Einschätzung
des Body-Mass-Index vorgenommen. Zur Zulassungsuntersuchung kamen
die Testpersonen nüchtern
zu einem hämatologischen
Profil (Blutbild), Laborwerten, zur Urinuntersuchung (Teststreifen)
und zu einem HCG-β-Untereinheit-Schwangerschafts-RIA-Test.
Testpersonen, die zufällig
auf die drei Blind-Medikationsgruppen aufgeteilt wurden, begannen
mit der Einnahme der Medikation der Studie am ersten Tag des Menstruationszyklus. Die
Testpersonen wurden am Ende von Zyklus 1, 3, 6, 9 und 13 zur Kontrolle
untersucht. Bei jeder Untersuchung wurden die Vitalzeichen gemessen
und die Kalender-Karten und die Tablettenpackungen der Studie gesichtet.
Bei den Untersuchungen nach Zyklus 6 und nach Zyklus 13 wurde für ein Blutbild
und Laborwerte Blut entnommen. Testpersonen, bei denen nicht während der
Tage mit Placebos in irgendeinem Zyklus eine Menstruationsblutung
einsetzte, mussten unverzüglich
den untersuchenden Arzt kontaktieren und einen HCG-β-Untereinheit-Schwangerschafts-RIA-Test
machen. Die folgenden Medikationen wurden während der Studie nicht erlaubt,
da sie die Wirkungen des Arzneimittels der Studie beeinträchtigen
würden:
Steroid-Hormontherapie, Barbiturate, Antiepileptika, Rifampin, Griseofulvin
und andere Leberenzym-induzierende Mittel.
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Die
Zykluskontrolle wird als Auftreten einer Durchbruchblutung und/oder
Schmierblutung ausgewertet. Eine Durchbruchblutung und/oder Schmierblutung
wird in jedem Zyklus definiert als Blutung und/oder Schmierblutung
während
des Intervalls der Arzneimitteleinnahme, die sich weder an die Blutung
oder Schmierblutung des arzneimittelfreien Intervalls des vorhergegangenen
Zyklus anschließt,
noch ohne Unterbrechung in das arzneimittelfreie Intervall übergeht.
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ERGEBNISSE
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Die
Studie ergab eine Gesamtzahl von 10.990 Zyklen, die für die Analyse
der triphasischen 25 μg EE-Medikation
benützt
werden konnten. Der durchschnittliche Body-Mass-Index der teilnehmende
Frauen war 23,7 und ihr Durchschnittsalter war 28,1 Jahre. Für diese
Studienzyklen wird das Auftreten einer unregelmäßigen Blutung (Durchbruchblutung
und/oder Schmierblutung) in (Tabelle 5) gezeigt. Wie man dabei sieht,
ist das Auftreten einer unregelmäßigen Blutung
bei der triphasischen 25 μg
EE-Medikation unerwarteter Weise vergleichbar mit dem Auftreten
einer unregelmäßigen Blutung
bei der triphasischen 35 μg
EE-Medikation, wie sie im Vergleichsbeispiel 1 beschrieben wird.
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VERGLEICHSBEISPIEL 1
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TESTPERSONEN UND METHODEN
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In
einer früheren
und anderen Studie als die, die in Beispiel 1 durchgeführt wurde,
wurde eine randomisierte Multicenter-single-cell-Phase-III-Studie
durchgeführt,
um eine triphasische Medikation mit Norgestimat und Ethinylestradiol
(NGE/EE) durch ein orales Kontrazeptivum auszuwerten. In dieser
triphasischen Medikation wurde in der ersten Phase 7 Tage lang einmal
täglich
eine Tablette verabreicht, die 0,180 mg Norgestimat + 35 g EE enthielt;
in der zweiten Phase wurde 7 Tage lang einmal täglich eine Tablette verabreicht,
die 0,215 mg Norgestimat + 35 μg
EE enthielt, und in der dritten Phase eine Tablette, die 0,250 mg
Norgestimat + 35 μg
EE enthielt; gefolgt von 7 Tagen mit Placebotabletten. Alle untersuchenden Ärzte benützten ein
gemeinsames Protokoll und gemeinsame Formulare zum Aufzeichnen der
Fälle.
Jeder untersuchende Arzt musste sich für einen Block von 50 Testpersonen
aus einer Gesamtzahl von 1800 Testpersonen verpflichten. Die untersuchenden Ärzte wurden
auf der Grundlage ihrer Erfahrung in der Familienplanung ausgewählt. Die
Einsatzorte für
die untersuchenden Ärzte
wurden so ausgesucht, dass sie Regionen in den gesamten USA in Kliniken
und Privatpaxen umfassten, um eine demographische Unausgewogenheit
zu reduzieren. Von jeder Testperson erwartete man, dass sie 24 aufeinanderfolgende
Therapiezyklen vollendete und maximal 28 Monate an der Studie teilnahm
(inklusive der Nachuntersuchung der Therapie).
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Um
zu der Studie zugelassen zu werden, musste jede Frau die Aufnahmekriterien
erfüllen
und keine der Ausschlussmerkmale, einschließlich Kontraindikationen für den Gebrauch
von oralen Kontrazeptiva, aufweisen.
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Um
für die
Untersuchung ausgewählt
zu werden, mussten die Frauen die folgenden Aufnahmekriterien erfüllen:
- 1. Gute gesundheitliche Verfassung, ohne ein
Anzeichen von Unfruchtbarkeit, wie in der medizinischen Krankengeschichte,
in der physischen (einschließlich
der Vitalzeichen) und gynäkologischen
Untersuchung bestätigt
- 2. Alter zwischen 18 und 38 Jahren
- 3. nicht schwanger: Testpersonen nach einer Geburt (post-partum)
oder nach einer Fehlgeburt können
ab ihrer ersten spontanen Menstruation nach dem Ende der Schwangerschaft
zur Studie zugelassen werden
- 4. die Testpersonen haben regelmäßige Monatszyklen
- 5. haben regelmäßigen Geschlechtsverkehr
- 6. haben einen Papanicolaou-Abstrich ohne ein Anzeichen von
Dysplasie
- 7. sind damit einverstanden, alle anderen Mittel zur Kontrazeption
während
der Therapiezyklen abzusetzen
- 8. haben mindestens einen normalen Menstruationszyklus nach
der Entfernung eines Intrauterinpessars
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Die
Ausschlusskriterien beinhalteten allgemein akzeptierte Kontraindikationen
gegen eine Steroidhormontherapie und zusätzliche studienbezogene Punkte,
die für
die Studie relevant waren, wie folgt:
- 1. Thrombophlebitis
oder thromboembolische Störungen
- 2. eine tiefe Venen-Thrombophlebitis oder thromboembolische
Störungen
in der Vergangenheit
- 3. zerebral-vaskuläre
oder koronare Arterienerkrankung
- 4. bekanntes oder vermutetes Karzinom der Brust
- 5. bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
- 6. undiagnostizierte abnormale Genitalblutung
- 7. gutartiger oder bösartiger
Lebertumor, der sich während
der Einnahme von oralen Kontrazeptiva oder anderen östrogenhaltigen
Produkten entwickelt hat
- 8. jegliche neurovaskuläre
Läsion
des Auges oder eine ernste Sehstörungen
bei der Voruntersuchung zur Therapie
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Ebenso
waren diejenigen Frauen ausgeschlossen, die innerhalb von 30 Tagen
vor der Zulassung zur Studie irgendwelche Testarzneimittel verwendet
hatten, mit Ausnahme von Norgestimat.
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ERGEBNISSE
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Die
Studie erbrachte insgesamt 16718 Zyklen, die für die Analyse der 35 μg triphasischen
EE-Medikation benutzt werden konnten. Das Durchschnittsgewicht der
teilnehmenden Frauen lag bei 61,5 kg und ihr Durchschnittsalter
war 24,8 Jahre. Für
diese Zyklen der Studie wird das Auftreten einer unregelmäßigen Blutung
(Durchbruchblutung und/oder Schmierblutung) in (Tabelle 5) gezeigt.
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