EP3066095A1 - Substituierte 1,2,4-triazin-3,5-dione und ihre verwendung als chymase hemmern - Google Patents

Substituierte 1,2,4-triazin-3,5-dione und ihre verwendung als chymase hemmern

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EP3066095A1
EP3066095A1 EP14793181.0A EP14793181A EP3066095A1 EP 3066095 A1 EP3066095 A1 EP 3066095A1 EP 14793181 A EP14793181 A EP 14793181A EP 3066095 A1 EP3066095 A1 EP 3066095A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
compound
formula
hydrogen
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14793181.0A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Chantal FÜRSTNER
Jens Ackerstaff
Alexander Straub
Heinrich Meier
Hanna Tinel
Katja Zimmermann
Dmitry Zubov
Jens Schamberger
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted l, 2,4-triazine-3,5-dione derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • Chymase is a chymotrypsin-like serine protease that is stored as a macromolecular complex with heparin proteoglycans in secretory vesicles of mast cells. After activation of the mast cells, chymase is released into the extracellular matrix and activated.
  • mast cells play an important role in wound healing and inflammatory processes, e.g. Fibrosis of wounds, angiogenesis and cardiac remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., Hypertens. 21 (2003), 1823-1825).
  • An increase in the number of mast cells has been observed in heart failure, myocardial infarction and ischemia, in human atherosclerotic plaques and in the abdominal aortic aneurysm (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088, Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555) Bacani and Frishman, Cardiol. Rev.
  • Chymase-positive mast cells may also play an important role in respiratory vascular remodeling in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. An increased number of mast cells has been found in endobronchial biopsies of asthmatic patients (Zanini et al., Allergy Clin Immunol 120 (2007), 329-333). In addition, chymase is suspected of contributing to the development of many renal diseases such as diabetic nephropathy and polycystic kidney disease (Huang et al., Am Soc. Nephrol 14 (7) (2003), 1738-1747, McPherson et al., Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493-500).
  • Chymase is involved predominantly in the production of angiotensin II in the heart, in the wall of the arteries and in the lungs, whereas the angiotensin converting enzyme is responsible for the formation of the peptide in the circulatory system (Fleming I., Circ.Res 98 (2006 ), 887-896).
  • chymase cleaves a number of other substrates of pathological importance. Chymase degrades extracellular matrix proteins, such as fibronectin, procollagen, and vitronectin, and tears off focal adhesions. It causes activation and release of TGF ⁇ from its latent form, which plays an important role in the development of cardiac hypertrophy and cardiac fibrosis.
  • the enzyme acts atherogenously by breaking down apolipoproteins and preventing the absorption of cholesterol by HDL.
  • the action of chymase leads to release and activation of the cytokine interleukin 1 with its pro-inflammatory properties. In addition, it contributes to the production of endothelin 1 (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193).
  • An accumulation of chymase-positive mast cells has been reported in biopsies from patients with atopic dermatitis, Crohn's disease, chronic hepatitis and liver cirrhosis, and idiopathic interstitial pneumonia (Dogrell SA, Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
  • chymase inhibitors for the treatment of various diseases has been demonstrated in numerous animal studies. Inhibition of chymase may be useful for the treatment of myocardial infarction. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) showed that ligation of the coronary artery in the dog has resulted in ventricular arrhythmias as well as increased production of angiotensin II and chymase activity in the heart. Intravenous administration of the chymase inhibitor TY-501076 reduced plasma chymase activity and angiotensin II concentration and suppressed the occurrence of arrhythmias.
  • chymase inhibition with SUN-C82257 has led to a reduction in the number of mast cells and fibrosis in the heart.
  • the diastolic function of the heart after treatment was improved (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition of chymase thus represents an effective principle in the treatment of cardiovascular diseases, inflammatory and allergic as well as different fibrotic diseases.
  • WO 2007/150011 and WO 2009/049112 disclose a process for the preparation of pyrimidine trinions having glycine substituents.
  • WO 2008/056257 describes triazinediones as GABA-B receptor modulators for the treatment of CNS diseases
  • WO 2004/058270 triazinediones as P2X7 antagonists
  • WO 2012/002096 describes triazine dione derivatives as herbicides.
  • WO 2008/103277 discloses various nitrogen heterocycles for the treatment of cancer.
  • the object of the present invention was to provide novel substances which act as inhibitors of chymase and are suitable as such for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 is hydrogen or (GC 4 ) alkyl, a group of the formula
  • attachment site is the triazinedione nitrogen atom
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ** or oxygen, where ** is the point of attachment to the phenyl ring, m is a number 0, 1 or 2,
  • R 4 is hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4) -alkoxy,
  • # represents the point of attachment to the triazinedione nitrogen atom, is hydrogen, is hydrogen, halogen, (Ci-C 4) -alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy, represents (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) -alkoxy, or -N ( R 14 R 15 ) in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted up to three times by halogen, wherein (C 1 -C 4 ) -alkoxy having a substituent hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl or di (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted, where
  • R 14 is (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) -alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4) -
  • Alkylaminocarbonyl wherein (Ci-C4) alkylaminocarbonyl may be substituted with hydroxy or (Ci-C 4) alkoxy,
  • R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • attachment site is the triazinedione nitrogen atom
  • Ring Q is 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, wherein 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl , Trifluoromethyl, trideuteromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and (Ci (C 1 -C 6) -alkyl and (C 3 -C 7) -cycloalkyl, in turn, having 1 to 3 substituents selected independently from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, (C 3 -C 7) - Cycloalkyl, hydroxy, (C1-C4) -
  • R 16 is halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, n is a number 0, 1, 2 or 3, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas listed below and their salts, solvates and solvates of the salts and those of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination with water takes place. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylcarbonyloxy is a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a nitrogen atom and carries 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • alkylcarbonyloxy is a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a nitrogen atom and carries 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • Alkoxy in the context of the invention represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • Aikoxycarbonyl stand in the context of the invention for a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen.
  • Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group.
  • Aikoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the N-atom.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino and N-tert-butyl-N methylamino.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched alkylaminocarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group.
  • Di-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched di-alkylaminocarbonyl substituent, which in each case has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, which may be identical or different, and linked via the carbonyl group is.
  • N N-dimethylaminocarbonylamino
  • N N-diethylaminocarbonylamino
  • N-ethyl-N-methylamino carbonylamino N-methyl-N - "- propylaminocarbonylamino
  • N -" butyl-N-methylaminocarbonylamino
  • N-tert-butyl-N-methylaminocarbonylamino examples which may be mentioned by way of example are: N, N-dimethylaminocarbonylamino, N, N-diethylaminocarbonylamino, N-ethyl-N-methylamino carbonylamino, N-methyl-N - "- propylaminocarbonylamino, N -" - butyl-N-methylaminocarbonylamino and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonylamino.
  • Heterocyclyl or heterocycle is in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing 1 to 3 ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a Ring nitrogen is linked.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazinanyl, hexahydropyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and azepanyl.
  • 5- or 6-membered heterocyclyl radicals having 1 to 3 ring heteroatoms.
  • exemplary and preferred are: imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • monocyclic 5-membered heteroaryl radicals having two or three ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S such as, for example, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of all radicals which occur repeatedly from each other. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is a group of the formula stands, where
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • n is a number 0, 1 or 2
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl, R 3 is
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen, halogen or (C 1 -C 4 ) -alkoxy
  • R 11 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or -N (R 14 R 15 ),
  • R 14 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 11 is 5- or 6-membered heterocyclyl, in which 5- or 6-membered heterocyclyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl and oxo,
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 3 is a group of the formula
  • G 2 is CR 21A R 21B , NR 22 , O or S wherein
  • R represents hydrogen, fluorine, (Ci-C 4) -alkyl or hydroxy
  • R2 is hydrogen, fluorine, chlorine, (Ci-C 4) -alkyl or trifluoromethyl
  • R 21A and R 21B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 22 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, R 19 is fluorine or methyl, n is a number 0 or 1,
  • R 20 is hydrogen, (G -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • attachment site is the triazinedione nitrogen atom
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, is chlorine or trifluoromethyl
  • R 9 is hydrogen
  • R 11 is methoxy or ethoxy
  • R 12 is hydrogen
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 4 is chlorine or trifluoromethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is a group of the formula
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula
  • # represents the point of attachment to the triazinedione nitrogen atom, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention, characterized in that
  • R 3 has the abovementioned meaning, in an inert solvent with sodium nitrite and a suitable acid to give a compound of the formula (II-1) in which
  • R 3 has the abovementioned meaning, diazotized, and the diazonium salt optionally in the presence of a suitable base with a compound of formula (III)
  • R 3 and T 1 in each case have the meanings given above, then reacting these in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, into a compound of the formula (V)
  • R 3 has the abovementioned meaning, then under Mitsunobu conditions with an activating reagent, for example diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), and a phosphine reagent, for example triphenylphosphine or tributylphosphine in an inert solvent, with a compound of the formula (VI)
  • an activating reagent for example diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
  • a phosphine reagent for example triphenylphosphine or tributylphosphine in an inert solvent
  • A, m, R 3 and R 4 have the meanings given above, and these are subsequently reacted in an inert solvent in the presence of a suitable acid or base to give a compound of the formula (I-1)
  • R 1A is hydrogen, hydrolyzed, or
  • R 1A is hydrogen
  • R 3 has the abovementioned meaning, hydrolyzed, then the acid function esterified to give a compound of formula (IX)
  • R 3 has the abovementioned meanings, and R 1B is (C 1 -C 4 ) -alkyl, and these are then analogously to process [A] under Mitsunobu conditions with an activating reagent, for example diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), and a phosphine reagent, for example triphenylphosphine or tributylphosphine in an inert solvent, with a compound of the formula (VI) in which
  • an activating reagent for example diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
  • a phosphine reagent for example triphenylphosphine or tributylphosphine in an inert solvent
  • R 1B stands for (Ci-C 4 ) -alkyl, converted, or
  • any protecting groups which may be present are split off and / or the compounds of the formulas (1-1) and (1-2), if appropriate, with the corresponding () solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, Salts and / or solvates of the salts converted.
  • Inert solvents for process step (II) -> (II-1) and (II-1) + (III) -> (IV) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ), pyridine, acetone, 2-butanone; Sulfolane, sulfolene, water or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, water is used.
  • Suitable acids for process step (II) -> (II-1) are e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acetic acid. Hydrochloric acid is preferably used.
  • Suitable bases for process steps (II-1) + (III) - »(IV) and (IV) -» (V) are alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium tert. butoxide, alkali metal carboxylates such as sodium or potassium acetate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo 4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®), or phosphazene base such as for example, 1- [N-tert-
  • reaction (II) -> (II-l) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C. Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction (II-l) + (III) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reactions (V) + (VI) -> (VII) and (IX) + (VI) - »(1-1) are carried out under Mitsunobu conditions [see: a) Hughes, DL" The Mitsunobu Reaction "Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd., vol. 42, pp. 335.
  • Inert solvents for the Mitsunobu reactions are, for example, ethers, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as acetonitrile or dimethylformamide (DMF). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF or a mixture of THF and DMF is used.
  • the Mitsunobu reactions (V) + (VI) - »(VII) and (IX) + (VI) -» (1-1) are generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably at 0 ° C to + 50 ° C, if necessary in a microwave.
  • the reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • the hydrolysis of the nitrile group of the compounds (V) and (VII) to give compounds of the formula (VIII) or (1-1) is carried out by treating the nitriles in inert solvents with suitable acids.
  • suitable acids for the hydrolysis of the nitrile group are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid or acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Preference is given to hydrogen chloride.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetic acid.
  • the hydrolysis of the nitrile group is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 80 ° C to 120 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the esterification of the acid group R 1A of the compound (VIII) to compounds of the formula (IX) is carried out by treating the acid in a suitable solvent with an alcohol, for example methanol or ethanol, in the presence of thionyl chloride.
  • Suitable solvents for this reaction are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the preferred solvent is the alcohol which initiates the reaction, for example methanol or ethanol.
  • the acid may first be converted to the acid chloride with thionyl chloride, which may then be reacted with an alcohol of the formula R 1B OH.
  • esterification of the acid group R 1A of compound (VIII) to compounds of formula (IX) may be effected by heating the compound of formula (VIII) with an alcohol of formula R 1B OH in the presence of an inorganic acid such as hydrogen chloride. Sulfuric acid or phosphoric acid, take place.
  • the esterification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 20 ° C to 120 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the hydrolysis of the ester group R 1A of the compound (1-2) to compounds of the formula (1-1) is carried out by treating the esters in acids or bases with inert solvents, with the latter salts being formed by treatment with acid be converted into the free carboxylic acids.
  • the ester hydrolysis is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • Suitable bases are the alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates, such as sodium or potassium bicarbonate. Preference is given to sodium bicarbonate.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in the case of the tert-butyl ester and hydrochloric acid in admixture with acetic acid, and sulfuric acid in admixture with acetic acid and water in the case of methyl esters and ethyl esters are preferred.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 20 ° C to 120 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of chymase and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, inflammatory, allergic and / or fibrotic disorders.
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, atherosclerosis, Cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiac vascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial pulmonary hypertension, spasm of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, edema formation such as Pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or heart failure-related edema, as well as restenoses such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass operations,
  • PTA percutaneous trans
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac valvulopathy, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, Tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • the term acute renal insufficiency includes acute manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, volume depletion (eg dehydration, blood loss), shock, acute glomerulonephritis, hemolytic uremic syndrome (HUS), vascular catastrophe (arterial or venous thrombosis or embolism), cholesterol embolism, acute Bence Jones kidney in plasmocytoma, acute supravesical or subvesical drainage obstruction, immunological kidney disease such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease , tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or acute kidney disease, which may be characterized by the need for dialysis, as well as in partial resections of the kidney, dehydration by forced diuresis, uncontrolled Blu hypertension, malignant hypertension, urinary tract obstruction and infection and amyloidosis and systemic disorders with glomerular glomerular graft
  • chronic renal insufficiency includes chronic manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerular and tubular proteinuria, Renal edema, hematuria, primary, secondary and chronic glomerulonephritis, membranous and membranoproliferative glomerulonephritis, Alport syndrome, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds of the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), the acute Lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema), cystic fibrosis (CF), acute coronary syndrome (ACS), myocarditis, and others autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, UC) , Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic disorders of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma)
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis
  • bronchiolitis obliterans bronchiectasis
  • pneumonia idiopathic interstitial pneumonia
  • farmer's lung and related diseases cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), Nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, Hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery. Furthermore, the compounds according to the invention can also be used cosmetically on aging and keratinous skin.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), nephropathy and neuropathy), cancers (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors , Leukemia, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma), diseases of the gastrointestinal tract and the Abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prophylaxis of ophthalmological diseases such as, for example, glaucoma, normotensive glaucoma, ocular hypertension and combinations thereof, age-related macular degeneration (AMD), dry or non-exudative AMD, moist or exudative or neovascular AMD, choroidal neovascularization (CNV), retinal detachment, diabetic retinopathy, atrophic retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic retinal pigment epithelium (RPE), diabetic macular edema, retinal vein occlusion, choroidal retinal vein occlusion, macular edema, macular edema due to retinal vein occlusion, angiogenesis at the Anterior to the eye such as corneal angiogenesis for example after keratitis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angiogenesis due to
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or several other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients which may be mentioned are those which inhibit the signal transduction cascade, by way of example and preferably from the group of the kinase inhibitors, in particular from the group of the tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP-8), inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix , MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) as well as the metallo-elastase (MMP-12);
  • NO-independent, but heme-dependent, stimulators of soluble guanylate cyclase in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Prostacyclin analogs such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol;
  • phodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics;
  • PDE phodiesterases
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances
  • antihypertensive agents by way of example and preferably from the
  • Vasopressin receptor antagonists such as, and preferably, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 or BAY 86-8050; bronchodilatory agents, by way of example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, in particular albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, formoterol or salmeterol, or from the group of anticholinergics, in particular ipratropium bromide; anti-inflammatory agents, by way of example and with preference from the group of glucocorticoids, in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone; and / or lipid metabolism-alter
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, Regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib,
  • the compounds according to the invention are used in combination with a serotonin receptor antagonist, such as by way of example and preferably PRX-08066.
  • a serotonin receptor antagonist such as by way of example and preferably PRX-08066.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor B-relaxer, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrate in the oral cavity.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers, aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 ⁇ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 mL of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 mL of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 mL / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 3 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205-305 nm.
  • Method 4 (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm.
  • Eluent A formic acid 0.1% in water
  • eluent B acetonitrile
  • Flow 50 ml / min;
  • Method 5 (preparative HPLC): As Method 4 but with column Chromatorex C18 5 ⁇ , 250x20mm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the cold solution 2 was stirred into the solution 1 and the mixture was stirred at RT overnight, during which a solid precipitated.
  • 40 ml of 6N aqueous hydrochloric acid were added, the suspension was stirred for a further 30 minutes and the solid was filtered off under suction.
  • the solid was washed with 25 ml of water, stirred with 50 ml of 2-propanol and filtered again. It was then suspended in 80 ml of glacial acetic acid. To this suspension was added 1.15 g (14.0 mmol) of sodium acetate. The mixture was heated at reflux temperature overnight. After cooling to RT, the resulting solution was poured into ice-water and the mixture was stirred for 10 minutes. The resulting product was filtered off with suction and dried under HV. This gave 1.57 g (55% of theory) of the title compound.
  • Example 3A Analogously to Example 3A, from 500 mg (2.82 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -imidazolidin-2-one (preparation see: P. Stabile et al., Tetrahedron Letters 2010, 51 (24), 3232-3235) and 441 mg (2.82 mmol) of ethyl (cyanoacetyl) carbamate the title compound, with the difference that the glacial acetic acid solution of the crude product has been completely separated by preparative HPLC (Method 4). 173 mg (16% of theory, purity 80%) of the title compound were obtained.
  • Example 6A The combined residues from Example 6A (1.58 g) were taken up in 100 ml of methanol and the suspension was added dropwise with 1.81 ml of thionyl chloride. Subsequently, the reaction mixture was heated at reflux overnight. After cooling to RT, 100 ml of diethyl ether were added. The resulting solid was filtered off with suction and dried in HV. 418 mg (25% of theory over two steps) of the title compound were obtained.
  • Example 8A Analogously to Example 8A, 50.0 mg (0.194 mmol) of 2- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 2,4-triazine-6-carbonitrile from Example 2A with 50.2 mg (0.23 mmol) of 5- (trifluoromethyl) -1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-l-ol (racemate). 20 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 8A Analogously to Example 8A, 50.0 mg (0.194 mmol) of 2- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 2,4-triazine-6-carbonitrile from Example 2A with 42.4 mg (0.23 mmol) of 5-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-l-ol (racemate). 38 mg (36% of theory, purity 77%) of the title compound were obtained.
  • Example 8A Analogously to Example 8A, 50.0 mg (0.194 mmol) of 2- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 2,4-triazine-6-carbonitrile from Example 2A with 52.2 mg (0.23 mmol, purity 90%) (S) -4- (trifluoromethyl) indan-1-ol (S-enantiomer). 38 mg (40% of theory, purity 90%) of the title compound were obtained.
  • Example 8A Analogously to Example 8A, 60.0 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 3A were reacted with 48.6 mg (0.24 mmol) of (iS) -4- (tri-methyl) indan-1-ol (S enantiomer). 35 mg (36% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 17A Analogously to Example 17A, 1.86 g (5.86 mmol) of the compound from Example 19A in 75 ml of methanol were reacted with 2.13 ml (29.1 mmol) of thionyl chloride. 2.0 g (94% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 1 The following compounds in Table 1 (Examples 2 to 8) were prepared analogously to Example 1 from the corresponding precursors, wherein the reaction time has been determined by reaction control by HPLC or LC-MS. All LC-MS data given in Table 1 were measured by Method 1. Table 1:
  • Example 11 Analogously to Example 11, 150 mg (0.45 mmol) of the compound from Example 7A were reacted under conditions of Mitsunobu with 90.9 mg (0.54 mmol) of 5-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol. 140 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 11 Analogously to Example 11 were 150 mg (0.47 mmol) of the compound from Example 17A, 210 mg (801 ⁇ ) triphenylphosphine and 148 ⁇ (754 ⁇ ) DIAD with 103.3 mg (570 ⁇ ) 5-chloro-1,2,3,4 Tetrahydronaphthalen-l-ol (racemate) reacted. 140 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 11 Analogously to Example 11 were 150 mg (0.47 mmol) of the compound from Example 17A, 210 mg (801 ⁇ ) triphenylphosphine and 148 ⁇ (754 ⁇ ) DIAD with 122.3 mg (570 ⁇ ) 5- (trifluoromethyl) -l, 2.3 , 4-tetrahydronaphthalene-l-ol (racemate) reacted. 135 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
  • the enzyme source used is recombinant human chymase (expressed in HEK293 cells) or chymase purified from hamster tongues.
  • the substrate for chymase is Abz-HPFHL-Lys (Dnp) -NÜ 2 .
  • assay 1 ⁇ of a 50-fold concentrated solution of test substance in DMSO, 24 ⁇ enzyme solution (dilution 1: 80,000 human or 1: 4,000 hamsters) and 25 ⁇ substrate solution (final concentration 10 ⁇ ) in assay buffer (Tris 50 mM (pH 7.5), sodium chloride 150 mM, BSA 0.10%, chaps 0.10%, glutathione 1 mM, EDTA 1 mM) in a white 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The reaction is incubated for 60 min at 32 degrees and the fluorescence emission at 465 nm after excitation at 340 nm is measured in a fluorescence reader eg Tecan Ultra (Tecan, Switzerland).
  • fluorescence reader eg Tecan Ultra (Tecan, Switzerland).
  • test compound is tested on the same microtiter plate in 10 different concentrations from 30 ⁇ to 1 nM in duplicate.
  • Representative IC 50 values for the compounds according to the invention are given in the following Table 3:
  • aorta Male Syrian hamsters (120-150 g) were euthanized with carbon dioxide. The aorta was dissected and placed in ice-cold Krebs-Henseleit buffer. (Composition in mmol / 1: sodium chloride 112, potassium chloride 5.9, calcium chloride 2.0, magnesium chloride 1.2, sodium dihydrogen phosphate 1.2, sodium bicarbonate 25, glucose 11.5). The aorta was cut into 2 mm long rings, transferred to an organ bath filled with 5 mL Krebs-Henseleit buffer and connected to a myograph (DMT, Denmark). The buffer was warmed to 37 ° C and gassed with 95% oxygen, 5% carbon dioxide. To measure the isometric muscle contraction, the aortic rings were mounted between two hooks.
  • One of the hooks was connected to a pressure transducer.
  • the second hook was flexible and allowed precise pre-load adjustment according to a protocol described by Mulvany and Halpern (Circulation Research 1977; 41: 19-26).
  • the drug's response was tested by adding potassium-containing Krebs-Henseleit solution (50 mmol / 1 KCl).
  • an artificial peptide angiotensin 1-18 With an artificial peptide angiotensin 1-18, a contraction of the aortic rings was induced. Angiotensin 1-18 is converted to angiotensin II independently of ACE. Subsequently, the aortic rings were incubated with the test substance for 20 minutes and the contraction measurement repeated. Chymase inhibition is shown to reduce the angiotensin 1-18-induced contraction.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 1,2,4- Triazin-3,5-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Description

SUBSTITUIERTE 1 ,2,4-TRIAZIN-3,5-DIONE UND IHRE VERWENDUNG ALS CHYMASE HEMMERN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte l,2,4-Triazin-3,5-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Chymase ist eine Chymotrypsin-ähnliche Serinprotease, die als makromolekularer Komplex mit Heparin-Proteoglykanen in sekretorischen Vesikeln von Mastzellen gespeichert wird. Nach einer Aktivierung der Mastzellen wird Chymase in die extrazelluläre Matrix freigesetzt und aktiviert.
Aktivierte Mastzellen spielen eine wichtige Rolle in Wundheilung und inflammatorischen Prozessen, wie z.B. Fibrosierung von Wunden, Angiogenese und kardialem Remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., . Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Eine Erhöhung der Anzahl der Mastzellen wurde beobachtet bei Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Ischämie, in humanen atherosklerotischen Plaques sowie in abdominalem Aortenaneurysma (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Chymase- positive Mastzellen können auch eine wichtige Rolle in dem vaskulären Remodeling der Atemwege bei Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen spielen. Eine erhöhte Anzahl der Mastzellen wurde in endobronchialen Biopsien von Asthmapatienten gefunden (Zanini et al., . Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Außerdem steht die Chymase im Verdacht, für die Entstehung von vielen Nierenerkrankungen, wie diabetischer Nephropathie und polyzystischer Nierenerkrankung, mitverantwortlich zu sein (Huang et al., . Am. Soc. Nephrol. 14(7) (2003), 1738-1747; McPherson et al., . Am. Soc. Nephrol. 15(2) (2004), 493-500).
Chymase ist überwiegend beteiligt an der Produktion von Angiotensin II im Herzen, in der Wand der Arterien sowie in der Lunge, wogegen das Angiotensin-konvertierende Enzym für die Entstehung des Peptides im Kreislaufsystem verantwortlich ist (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), 887-896). Darüber hinaus spaltet Chymase eine Reihe von anderen Substraten von pathologischer Bedeutung. Chymase führt zum Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, wie Fibronektin, Prokollagen und Vitronektin, und zum Abreißen von fokalen Adhäsionen. Sie bewirkt Aktivierung und Freisetzung von TGFß aus seiner latenten Form, das eine wichtige Rolle in der Entstehung von Herzhypertrophie und Herzfibrose spielt. Das Enzym wirkt atherogen, indem es Apolipoproteine abbaut und die Aufnahme von Cholesterol durch HDL verhindert. Die Wirkung von Chymase führt zu Freisetzung und Aktivierung von dem Zytokin Interleukin 1 mit seinen pro-inflammatorischen Eigenschaften. Darüber hinaus trägt sie zur Produktion von Endothelin 1 bei (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Eine Ansammlung von Chymase-positiven Mastzellen hat man in Biopsien von Patienten mit atopischer Dermatitis, Morbus Crohn, chronischer Hepatitis und Leberzirrhose sowie idiopatischer interstitieller Pneumonie gefunden (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
Die Möglichkeit, Chymase-Inhibitoren für die Therapie unterschiedlicher Krankheiten zu verwenden, wurde in zahlreichen tierexperimentellen Studien nachgewiesen. Inhibition der Chymase kann nützlich sein für die Behandlung des Myokardinfarktes. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) zeigten, dass eine Ligatur der Koronararterie im Hund zu ventrikulären Arrhythmien sowie erhöhter Produktion von Angiotensin II und Chymaseaktivität im Herzen geführt hat. Eine intravenöse Gabe des Chymase-Inhibitors TY-501076 reduzierte die Chymaseaktivität sowie die Angiotensin II-Konzentration im Plasma und unterdrückte das Auftreten von Arrhythmien. Positive Wirkung der Chymase-Inhibition wurde in einem in vivo Model für Myokardinfarkt in Hamster gezeigt. Die Behandlung der Tiere mit dem Chymase- Inhibitor BCEAB reduzierte die Chymaseaktivität, verbesserte die Hämodynamik und reduzierte die Mortalität (Jin et al., Life Sei. 71 (2002), 437-446). Im kardiomyopatischen Syrischen Hamster, wo die Anzahl der Mastzellen im Herzen erhöht ist, hat eine orale Behandlung der Tiere mit dem Chymase-Inhibitor die Herzfibrose um 50% reduziert (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). In einem Tachykardie -induzierten Herzinsuffizienzmodel im Hund hat die Chymase-Inhibition mit SUN-C82257 zu Reduktion der Anzahl der Mastzellen und der Fibrose im Herzen geführt. Darüber hinaus war die diastolische Funktion des Herzens nach der Behandlung verbessert (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition von Chymase stellt somit ein wirksames Prinzip in der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, entzündlichen und allergischen sowie unterschiedlichen fibrotischen Erkrankungen dar.
In WO 2007/150011 und WO 2009/049112 wird ein Prozess zur Herstellung von Pyrimidin- trionen mit Glycin-Substituenten offenbart. WO 2008/056257 beschreibt Triazindione als GABA- B-Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, WO 2004/058270 Triazindione als P2X7 Antagonisten und WO 2012/002096 beschreibt Triazindion-Derivate als Herbicide. In WO 2008/103277 werden verschiedene Stickstoff-Heterocyclen zur Behandlung von Krebs offenbart. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Inhibitoren der Chymase wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R1 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
A für -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-** oder Sauerstoff steht, worin ** für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C.4)-Alkoxy steht,
R3 für
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder -N(R14R15) steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl substituiert sein kann, worin
R14 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C4)-
Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C )-Alkyl oder (Ci-C )-Alkoxy steht,
für steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
Ring Q für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Ci-C -Alkyl- sulfonyl substituiert sein können, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin zwei an ein Kohlenstoff atom von 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl gebundene (Ci-C6)-Alkyl-Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
R16 für Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, wo-Butyl, sec. -Butyl und tert. -Butyl.
Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest, der über ein Sauers toffatom gebunden ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, «-Propylcarbonyloxy, «o-Propylcarbonyloxy, «-Butylcarbonyloxy, iso- Butylcarbonyloxy und tert. -Butylcarbonyloxy.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, «-Butoxy und tert. -Butoxy. Aikoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl. Aikoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonyl- amino, «-Butoxycarbonylamino, «o-Butoxycarbonylamino und tert. -Butoxycarbonylamino.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, «-Propylsulfonyl, iso- Propylsulfonyl, «-Butylsulfonyl und teri.-Butylsulfonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropylamino und tert. -Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino und N-teri.-Butyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, «-Butyl- aminocarbonyl und teri.-Butylaminocarbonyl
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonyl, N-«-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl und N-tert. -Butyl-N-methylaminocarbonyl.
Mono-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonylamino, Ethylamino- carbonylamino, «-Propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, «-Butylamino- carbonylamino und teri.-Butylaminocarbonylamino.
Di-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Di-alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist, die gleich oder verschieden, sein können, und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN- Dimethylaminocarbonylamino, N,N-Diethylaminocarbonylamino, N-Ethyl-N-methylamino- carbonylamino, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonylamino, N-«-Butyl-N-methylaminocarbonyl- amino undN-ter -Butyl-N-methylaminocarbonylamino.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring- Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazinanyl, Hexahydropyrimidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Azepanyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylreste mit 1 bis 3 Ring-Heteroatomen. Beispiehaft und vorzugsweise seien genannt: Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind monocychsche 5-gliedrige Heteroaryl-Reste mit zwei oder drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S wie beispielsweise Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, für die A, R2, R3 und R11 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. ** bzw. # bzw. ## steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das A, R2, R3 bzw. R11 gebunden sind.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R3 für
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R11 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder -N(R14R15) steht,
worin R14 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl steht, oder
R11 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl und Oxo substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, G1 für C=0 oder S02 steht,
G2 für CR21AR21B, NR22, O oder S steht, worin
R2iA für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder R21A und R21B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R22 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, R19 für Fluor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R20 für Wasserstoff, (G -C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R für
steht, worin für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
R9 für Wasserstoff steht,
Rio fur Wasserstoff steht,
R11 für Methoxy oder Ethoxy steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
(d-1) (e-1)
steht, worin
für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht,
R12 für Wasserstoff steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R4 für Chlor oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für
steht, worin # für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für eine Gruppe der Formel
(d-1) (e-1) steht, worin
## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumnitrit und einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (II-l) in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, diazotiert, und das Diazoniumsalz gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV) 3 *
R— N
H
O T
(IV), in welcher
R3 und T1 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel, gegebenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, anschließend unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI)
zu einer Verbindung der Formel (VII) in welcher
A, m, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (1-1)
in welcher
A, m, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R1A für Wasserstoff steht, hydrolysiert, oder
[B] eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher
R1A für Wasserstoff steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert, anschließend die Säurefunktion verestert zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und R1B für (Ci-C4)-Alkyl steht, und diese anschließend analog zu Verfahren [A] unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI) in welcher
A, m, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in eine Verbindung der Formel (1-2)
in welcher
A, m, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R1B für (Ci-C4)-Alkyl steht, überführt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (1-2) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (I-l)
in welcher A, m, R3 und R4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und R1A für Wasserstoff steht, hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (1-1) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (1-1) und (1-2) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) — > (II-l) sowie (II- 1) + (III) — > (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2-Butanon; Sulfolan, Sulfolen, Wasser oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Wasser verwendet.
Geeignete Säuren für den Verfahrensschritt (II) — > (II-l) sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Als Base für die Verfahrensschritte (II-l) + (III)— » (IV) und (IV)— » (V) eignen sich Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalicarboxylate wie Natrium- oder Kaliumacetat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder Phosphazenbasen wie z.B. l-[N-tert.- Butyl-P,P-di(pyrrolidin-l-yl)phosphorimidoyl]pyrrolidin oder N"'-tert.-Butyl-N,N,N',N'- tetramethyl-N"-[tris(dimethylaniino)-lambda5-phosphanyliden]phosphorimidsäuretriamid.
Bevorzugt sind Pyridin, Natriumacetat, Natriumethanolat und Kalium-tert.-butylat.
Die Umsetzung (II) — > (II-l) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung (II-l) + (III)— > (IV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzungen (V) + (VI) — > (VII) und (IX) + (VI) — » (1-1) erfolgen unter Mitsunobu- Bedingungen [siehe: a) Hughes, D. L.„The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. Die Mitsunobu-Reaktion erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, l,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p- Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)-phosphin (tris- DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl-azodicarboxylat, Ν,Ν,Ν'Ν'- Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l'-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (ADDP) oder 4,7- Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktionen (V) + (VI)— » (VII) und (IX) + (VI)— » (1-1) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid (DMF). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF oder ein Gemisch von THF und DMF verwendet.
Die Mitsunobu-Reaktionen (V) + (VI)— » (VII) und (IX) + (VI)—» (1-1) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78 °C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Hydrolyse der Nitril-Gruppe der Verbindungen (V) und (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) bzw. (1-1) erfolgt, indem man die Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit geeigneten Säuren behandelt. Als Säuren eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt ist Chlorwasserstoff.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Diethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Essigsäure. Die Hydrolyse der Nitrilgruppe erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +80°C bis 120°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Die Veresterung der Säure-Gruppe R1A der Verbindung (VIII) zu Verbindungen der Formel (IX) erfolgt indem man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkohol, beispielweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart von Thionylchlorid behandelt.
Als Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird als Lösungsmittel der Alkohol, der die Umsetzung eingeht, zum Beispiel Methanol oder Ethanol.
Alternativ kann die Säure zuerst mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt werden, welches anschließend mit einem Alkohol der Formel R1BOH umgesetzt werden kann. Alternativ kann die Veresterung der Säure-Gruppe R1A der Verbindung (VIII) zu Verbindungen der Formel (IX) durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einem Alkohol der Formel R1BOH in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, erfolgen.
Die Veresterung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +20°C bis 120°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe R1A der Verbindung (1-2) zu Verbindungen der Formel (1-1) erfolgt, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei Letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Allgemeinen erfolgt die Ester-Hydrolyse bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril verwendet. Bei der Hydrolyse von tert- Butylestern wird im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Bei der Hydrolyse von anderen Estern unter sauren Bedingungen wird Essigsäure oder ein Gemisch von Essigsäure und Wasser bevorzugt.
Als Basen sind die Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat geeignet. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Gemisch mit Essigsäure, sowie Schwefelsäure im Gemisch mit Essigsäure und Wasser im Falle der Methylester und Ethylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +20°C bis 120°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft veranschaulicht werden:
chema 1:
[a) Natriumnitrit, 6N Salzsäure, 0°C-5°C; b) Pyridin, Wasser, RT; c) Natriumcarbonat, Wasser, Rücklluss; d) DIAD, Triphenylphosphin, DMF / THF 2: 1, RT; e) Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1, Rücklluss].
Schema 2:
[a) Natriumnitrit, 6N Salzsäure, 0°C-5°C; b) Natriumacetat, Wasser, RT; c) Natriumacetat, Eisessig, Rückfluss; d) Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1, Rückfluss; e) Thionylchlorid, Methanol, Rückfluss; f) DIAD, Triphenylphosphin, DMF / THF 2: 1, RT; e) Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1, Rückfluss].
Die Verbindungen der Formeln (II), (III) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I).
Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweise
Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung,
Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Chymase dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer, entzündlicher, allergischer und/ oder fibrotischer Erkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems beziehungsweise kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herz- erkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. Dehydratation, Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Kathastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supravesikal oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplant- atabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyper- phosphatämie und/ oder akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und - infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose, sowie Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membrano- proliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/ oder Wasser- Aus Scheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrollierter Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sowie Nierenarterienstenose, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose zu verstehen. Weiterhin Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen, Metabolisches Syndrom und Dyslipidämie. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus..
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), der zystischer Fibrose (CF), von akutem Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und anderen autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organ versagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Skleroderma, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukoma-Operationen. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen- Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis, vielfältige Formen der Arthropathien, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen wie beispielsweise Glaukom, normotensivem Glaukom, Augenhochdruck und deren Kombinationen, von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener oder nicht-exsudativer AMD, feuchter oder exsudativer oder neovaskulärer AMD, choroidaler Neovascularization (CNV), Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, korneale Angiogenese aufgrund von Hypoxie (extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erhöhten und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viscoelastischer Retention, intraokularer Entzündung, Anwendung von Kortikosteroiden, Pupillarblock oder idiopathischen Ursachen sowie von erhöhtem Augeninnendruck nach Trabekulektomie und aufgrund von prä-operativen Zusätzen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP- 12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2b-Rezeptors; organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Oi- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl } -harnstoff ; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phos- phodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika;
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050; bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid; anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; und/ oder den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezo- mib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Regorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise PRX-08066, eingesetzt. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK- 269962A oder BA-1049, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC- 435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zu- vor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer- fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, phar- mazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
Ac Acetyl
aq. wässrig, wässrige Lösung
br.d breites Dublett (NMR)
br.m breites Multiplett (NMR)
br.s breites Singulett (NMR)
br.t breites Triplett (NMR)
Bsp. Beispiel
c Konzentration
cat. katalytisch
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DIAD Diisopropylzaodicarboxylat
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexalluorophosphat
HOBt 1 -Hydroxy- 1 H -benzotriazol-Hydr at
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. Konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie MTBE Methyl-teri.-butylether
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Ph Phenyl
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat quant. quantitativ (bei Ausbeute)
rac racemisch, Racemat
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
tBu tert.-Butyl
tert. Tertiär
TFA Trifluoressigsäure
TFAA Trifluoressigsäureanhydrid
THF Tetrahydrofuran
TPPO Triphenylphosphinoxid
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
HPLC-, GC-MS- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 mL/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode:2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV- Detektion: 205 - 305 nm.
Methode 4 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0 bis 6 min: 90%A /10% B; 6 min bis 27 min: Gradient bis 95% B; 27 min bis 38 min 95%B; 38 min bis 39 min Gradient bis 10 %B; 39 min bis 43 min (Ende): 60% A/ 40%B. Geringe Abweichungen des Gradients sind möglich.
Methode 5 (präparative HPLC): Wie Methode 4 aber mit Säule Chromatorex C18 5μιη, 250x20mm.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A — > 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (MS; ESI): Instrument: Waters ZQ 2000; Elektrospray-Ionisierung; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige
Ameisensäure; 25% A, 75% B; Fluss: 0.25 ml/min. Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
Ethyl- { 2-cyan-2-[2-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazinyliden] acetyl } carbamat
Eine Lösung von 5.00 g (36.45 mmol) 4-Methoxy-2-methylanilin wurde in 50 ml 6N wässriger Salzsäure auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 2.51 g (36.45 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser wurde so dazu getropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 5°C stieg. Anschließend wurde die Mischung weiter 30 min bei 0°C gerührt. In einem anderen Kolben wurden 6.09 g (39.0 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat in 150 ml Wasser gelöst, mit 30 ml Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Die vorher hergestellte Lösung des Diazoniumsalzes aus 4-Methoxy-2- methylanilin wurde langsam unter Rühren hinzugetropft und dann die Reaktionsmischung 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 7.42 g (Reinheit 64%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.05 min., m/z = 305 (M+H)+ Beispiel 2A
2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6- carbonitril
Eine Suspension von 7.4 g des Rohprodukts aus Beispiel 1A in 60 ml Wasser wurde mit 2.91 g (27.5 mmol) Natriumcarbonat versetzt und 2.5 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde durch Zugabe von IN wässriger Salzsäure auf pH = 1 gestellt. Der entstandene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 4.46 g (45% d. Th. über zwei Stufen) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 12.94 (br.s, 1H).
Beispiel 3A
3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-2 ,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril
Herstellung von Lösung 1 : Eine Lösung von 1.49 g (9.54 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat in 5 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 3.44 g (42.0 mmol) Natriumacetat in 13 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 2 h bei RT gerührt.
Herstellung von Lösung 2: 1.70 g (9.54 mmol) 3-(4-Aminophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung: siehe WO2010/019903, S.222, Method 38; oder Farmaco Sei. Ed. (1969), 179) wurden nacheinander mit 5 ml Ethanol, 8 ml Wasser und 1.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die resultierende Mischung wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 658 mg (9.54 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt, so dass die Reaktionstemperatur nicht wärmer als 2°C wurde. Die resultierende Lösung wurde 30 min weiter bei 0°C gerührt. Die kalte Lösung 2 wurde in die Lösung 1 eingerührt und die Mischung bei RT über Nacht weiter gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel. 40 ml 6N wässrige Salzsäure wurden zugegeben, die Suspension weitere 30 min gerührt und der Feststoff unter Absaugen abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 25 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml 2-Propanol verrührt und erneut abfiltriert. Anschließend wurde er in 80 ml Eisessig suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1.15 g (14.0 mmol) Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die erhaltene Lösung auf IL Eiswasser gegossen und die Mischung 10 min verrührt. Das entstandene Produkt wurde unter Absaugen abfiltriert und im HV getrocknet. Man erhielt 1.57 g (55% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min., m z = 300 (M+H)+
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.10 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 13.02 (br. s, 1H).
Beispiel 4A 3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxoinridazolidin-l-yl)ph
Analog zu Beispiel 3A wurden aus 500 mg (2.82 mmol) l-(4-Aminophenyl)-imidazolidin-2-on (Herstellung siehe: P. Stabile et al., Tetrahedron Letters 2010, 51 (24), 3232-3235) und 441 mg (2.82 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat die Titel Verbindung hergestellt, mit dem Unterschied, dass die Eisessig-Lösung des Rohprodukts komplett durch präparative HPLC (Methode 4) getrennt worden ist. Man erhielt 173 mg (16% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min., m/z = 299 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.38 - 3.49 (m, 2H), 3.88 (dd, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 12.98 (br. s., 1H).
Beispiel 5A
2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonitril
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 3A aus 1.53 g (9.30 mmol) 6-Amino-3-methyl-l,3- benzoxazol-2(3H)-on und 1.45 g (9.30 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat hergestellt und isoliert. Man erhielt 0.82 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min., m/z = 286 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 13.07 (br. s, 1H).
Beispiel 6A 3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonsäure
1.50 g (5.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden mit 13.8 ml Eisessig und 6.9 ml konz. Salzsäure versetzt und 2.5 Tage auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Lösung mit 200 ml eisgekühltem Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in HV getrocknet. Man erhielt 1.20 g der Titelverbindung (Reinheit ca. 42% laut LC-MS). Die wässrige Phase wurde ebenfalls am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (380 mg) enthielt die Titelverbindung zu ca. 52% (LC-MS). Beide Rückstände wurden vereinigt und zum entsprechenden Methylester umgewandelt (siehe Beispiel 7A).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.23 min., m/z = 319 (M+H)+
Beispiel 7A
Methyl-3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6- carboxylat
Die vereinigten Rückstände aus Beispiel 6A (1.58 g) wurden in 100 ml Methanol aufgenommen und die Suspension tropfenweise mit 1.81 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurden 100 ml Diethylether zugegeben. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und in HV getrocknet. Man erhielt 418 mg (25% d. Th. über zwei Stufen) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min., m/z = 333 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.81 (s, 3H), 4.06 - 4.14 (m, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 12.55 (s, 1H).
Beispiel 8A
2-(4-Methoxyphenyl)-3 ,5-dioxo-4- [5 -(trifluormethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen- 1 -yl] -2,3 ,4,5- tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)
50.0 mg (0.205 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6- carbonitril (Herstellung: siehe J. Slouka, Monatshefte für Chemie 1968, 99 (5), 1808) wurden mit
53.1 mg (0.25 mmol) 5-(Trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 91.3 mg (0.35 mmol) Triphenylphosphin in 1.22 ml DMF und 0.61 ml THF vorgelegt. Zu diesem
Gemisch wurden bei RT 65 μΐ (0.33 mmol) DIAD getropft und die resultierende Mischung wurde 1 h bei RT gerührt. Unter Eiskühlung wurde 1 ml IN wässriger Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde 10 min weiter gerührt und anschließend direkt durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 15 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung, sowie 17 mg einer weiteren Fraktion mit ca. 60 % Reinheit.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min., ESI-neg. m/z = 487 (M+HCOOH-H)"
!H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 1.71 - 1.89 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 2.29 - 2.44 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.14 - 6.30 (m, 1H), 6.88 - 7.02 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H, teilweise vom CHC13-Signal verdeckt), 7.34 (d, 2H) 7.53 (d, 1H).
Beispiel 9A
4-(5 -Chlor- 1 ,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen- 1 -yl)-2-(4-methoxyphenyl)-3 ,5 -dioxo-2,3 ,4,5- tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)
Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.205 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Herstellung: siehe J. Slouka, Monatshefte für Chemie 1968, 99 (5), 1808) mit 44.9 mg (0.25 mmol) 5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 24 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.70 - 1.88 (m, 1H), 2.07 - 2.24 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.68 - 2.83 (m, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.12 - 6.24 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H, teilweise unter dem CHC13 -Signal), 7.34 (d, 2H).
Beispiel 10A 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4-(trilluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)
Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.205 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Herstellung: siehe J. Slouka, Monatshefte für Chemie 1968, 99 (5), 1808) mit 49.7 mg (0.25 mmol) (i5)-4-(Trifluormethyl)indan-l-ol (5-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 17 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min., ES neg. m/z = 473 (M+HCOOH-H)" !H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 3.1 1 - 3.27 (m, 1H), 3.51 - 3.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.48 - 6.59 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 7.50 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel IIA 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-4-[5-(trifl^
yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)
Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.194 mmol) 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril aus Beispiel 2A mit 50.2 mg (0.23 mmol) 5- (Trilluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 20 mg (23% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min., ES neg. m/z = 501 (M+HCOOH-H)"
!H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 1.71 - 1.87 (m, 1H), 2.07 (br. s, 3H), 2.13 - 2.25 (m, 2H), 2.28 - 2.42 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.15 - 6.28 (m, 1H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 1H).
Beispiel 12A
4-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)
Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.194 mmol) 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril aus Beispiel 2A mit 42.4 mg (0.23 mmol) 5-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 38 mg (36% d. Th., Reinheit 77%) der Titelverbindung. Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.71 - 1.86 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 5H), 2.30 - 2.43 (m, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.10 - 6.23 (m, 1H), 6.75 - 6.88 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.22 - ca. 7.27 (m, 1H, teilweise unter dem Chloroform- Signal).
Beispiel 13A 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)
Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.194 mmol) 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril aus Beispiel 2A mit 52.2 mg (0.23 mmol, Reinheit 90%) (;S)-4-(Trifluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 38 mg (40% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min., ES neg. m/z = 487 (M+HCOOH-H)"
!H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm]= 2.09 (s, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 1H), 2.64 - 2.72 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.54 (d, 1H).
Beispiel 14A
3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-4-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)
Analog zu Beispiel 8A wurden 100.0 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A mit 81.4 mg (0.40 mmol) (iS)-4-(Triiluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 73 mg (38% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min., m/z = 483 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 1H), 3.1 1 - 3.27 (m, 1H), 3.50 - 3.71 (m, 3H), 3.88 - 4.13 (m, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H).
Beispiel 15A
3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-4-[(lR)-4-(trilluormethyl)-2,3-dihyd] inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)
Analog zu Beispiel 8A wurden 60.0 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A mit 48.6 mg (0.24 mmol) (iS)-4-(Triiluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 35 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min., ES neg. m/z = 528 (M+HCOOH-H)"
!H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.39 - 2.50 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.53 (dd, 2H), 6.53 (dd, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 2H).
Beispiel 16A
2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonsäure
620 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden in 6 ml Eisessig und 3 ml konz. Salzsäure 2 Tage bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt und nach 10 min der entstandene Feststoff unter Absaugen abfiltriert. Das Produkt wurde im HV getrocknet. Man erhielt 502 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 12.55 (br. s, 1H), 13.70 (br. s, 1H).
Beispiel 17A
Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4- triazin-6-carboxylat
550 μΐ (7.56 mmol) Thionylchlorid wurden zu einer Suspension von 460 mg (1.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 20 ml Methanol zugegeben und das Gemisch über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschließend wurden alle flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit wenig Diethylether verrührt, unter Absaugen abfiltriert und im HV getrocknet. Man erhielt 475 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min., m z = 319 (M+H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
Beispiel 18A
5-Amino-l,3-dimethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on Hydrochlorid
33.2 g (160 mmol) l,3-Dimethyl-5-nitro-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Herstellung: siehe WO 2007/120339, Beispiel 2, Seite 33) wurden in 1790 ml Ethanol in Gegenwart von 8.8 g Palladium- Katalysator (10%-ig auf Aktivkohle mit 50% Wasser angefeuchtet) bei RT und unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung nach 6 h wurde der Katalysator durch Filtration über Kieselgur entfernt. Das Filtrat wurde mit 45 ml einer Chlorwasserstoff-Lösung (4N in Dioxan) versetzt und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im HV weiter getrocknet. Man erhielt 31.8 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.18 min; m/z = 178 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 10.29 (br.s, 3H). Beispiel 19A
2-(l,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4- triazin-6-carbonsäure
Eine Lösung von 3.65 g (23.4 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat in 10 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 8.5 g (103 mmol) Natriumacetat in 25 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. In einem anderen Kolben wurden 5.00 g (23.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 10 ml Ethanol suspendiert. Nacheinander wurden 15 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 1.62 g (23.4 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt, so dass die Temperatur nicht über 2 °C stieg. Am Ende der Zugabe wurde diese Lösung 30 min bei 0°C weitergerührt und anschließend in die vorher hergestellte Ethyl-(cyanacetyl)carbamat-Lösung eingerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die entstandene Suspension wurde mit 80 ml 6N wässriger Salzsäure verdünnt und 10 min gerührt. Der Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen, mit 200 ml 2-Propanol verrührt und erneut abfiltriert. Der Feststoff wurde in 100 ml Eisessig suspendiert und mit 2.9 g (35.1 mmol) Natriumacetat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine kleine Probe zeigte in LC-MS das Zwischenprodukt 2-(l,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Methode 1, Rt = 0.62 min; m/z = 299 (M+H)+.). Das Gemisch wurde leicht abgekühlt (auf ca. 95°C), mit 19 ml konz. Salzsäure versetzt und wieder 3 Tage auf Rückfluss erhitzt, wobei die Reaktionskontrolle durch LC-MS erfolgte. Nach vollständiger Hydrolyse ließ man das Gemisch auf RT abkühlen und gab es anschließend in 1.5 1 Eiswasser. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 4.10 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.51 min; m/z = 318 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 12.54 (br. s, 1H), 13.67 (br. s, 1H). (Signal für eine Methylgruppe wahrscheinlich unter dem Wassersignal verdeckt).
Beispiel 20A
2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 19A aus 2.50 g (13.9 mmol) 6-Amino-3-methyl- l,3-benzothiazol-2(3H)-on (J. Het. Chem. 1992, 29 (5), 1069-1076, Beispiel 8b) und 2.17 g (13.9 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat hergestellt. Ausbeute: 2.24 g (50% d.Th.). MS (Methode 7): ESpos.: m/z = 321 (M+H)+.
Beispiel 21A
Methyl-2-(l,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- l,2,4-triazin-6-carboxylat
Analog zu Beispiel 17A wurden 1.86 g (5.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A in 75 ml Methanol mit 2.13 ml (29.1 mmol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhielt 2.0 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; m/z = 331 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 12.56 (s, 1H). (Signal für eine Methylgruppe wahrscheinlich unter dem Wassersignal verdeckt).
Beispiel 22A
Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- l,2,4-triazin-6-carboxylat
Analog zu Beispiel 17A wurden 2.24 g (6.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A in 89 ml Methanol mit 2.55 ml (34.9 mmol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhielt 2.10 g (75% d. Th., Reinheit 83%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; m/z = 335 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.43 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 12.60 (br. s, IH).
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-4-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2 -dihyd] inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonsäure (R-Enantiomer)
32 mg (66 μmol) der Verbindung aus Beispiel 15 A wurden in 2 ml Eisessig und 1 ml konz. Salzsäure 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das gesamte Reaktionsgemisch durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 22 mg (66% d.Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; m/z = 503 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.49 - 7.61 (m, 3H), 7.68 (d, 2H).
Folgende Verbindungen in der Tabelle 1 (Beispiele 2 bis 8) wurden analog zu Beispiel 1 aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt, wobei die Reaktionsdauer durch Reaktionskontrolle mittels HPLC oder LC-MS bestimmt worden ist. Alle in der Tabelle 1 angegebene LC-MS-Daten sind nach Methode 1 gemessen worden. Tabelle 1:
Beispiel 9
Methyl-2-( 1 ,3-dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydro- 1 H-benzimidazol-5 -yl)-3 ,5 -dioxo-4- [( lR)-4-
(trilluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat
Enantiomer)
100 mg (302 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 21A sowie 79.3 mg (392 μιηοΐ) (iS)-4- (Triiluormethyl)indan-l-ol und 261.3 mg (1 mmol) Triphenylphosphin wurden in 3 ml THF und 3 ml DMF vorgelegt. 89 μΐ (453 μιηοΐ) DIAD wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die gesamte Reaktionsmischung durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt Man erhielt 85 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min., m/z = 516 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm] = 2.36 - 2.51 (m, 1H), 2.57 - 2.72 (m, 1H), 3.11 - 3.24 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.54 (d, 1H).
Beispiel 10
Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (R- Enantiomer)
Analog zu Beispiel 9 wurden 100 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A mit 156 mg (598 μιηοΐ) Triphenylphosphin, 106 μΐ (538 μιηοΐ) DIAD und 66.5 mg (0.33 mmol) (iS)-4- (Trifluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 50 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min., m/z = 519 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm]= 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
Beispiel 11
Methyl-3 ,5-dioxo-2- [4-(2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl] -4- [5 -(trifluormethyl)- 1 ,2,3 ,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (Racemat)
150 mg (451 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 7A sowie 117.1 mg (542 μιηοΐ) 5- (Trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 201.3 mg (767 μιηιηοΐ) Triphenylphosphin wurden in 3.1 ml THF und 6.2 ml DMF gelöst. 142 μΐ (722 μιηοΐ) DIAD wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die gesamte Reaktionsmischung durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 102 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min., m/z = 531 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm] = 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 2H), 6.18 - 6.27 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.66 (d, 2H).
Beispiel 12
Methyl-4-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-3,5-dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (Racemat)
Analog zu Beispiel 11 wurden 150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A unter Mitsunobu Bedingungen mit 90.9 mg (0.54 mmol) 5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol umgesetzt. Man erhielt 140 mg (62% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min., m/z = 497 (M+H) !H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 1.72 - 1.88 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 3H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.12 - 6.23 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
Beispiel 13 Methyl-4-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3- benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (Racemat)
Analog zu Beispiel 11 wurden 150 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A, 210 mg (801 μιηοΐ) Triphenylphosphin und 148 μΐ (754 μιηοΐ) DIAD mit 103.3 mg (570 μιηοΐ) 5-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 140 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min., m/z = 483 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm] = 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 1H), 3.04 (br. d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.11 - 6.23 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 2H).
Beispiel 14
Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-4-[5-(trilluormethyl)- l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (Racemat)
Analog zu Beispiel 11 wurden 150 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A, 210 mg (801 μιηοΐ) Triphenylphosphin und 148 μΐ (754 μιηοΐ) DIAD mit 122.3 mg (570 μιηοΐ) 5- (Trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 135 mg (55% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min., m z = 517 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm] = 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.12 - 2.23 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.18 - 6.27 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.53 (d, 1H). Beispiel 15
3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-4-[5-(trifluormethyl)-l, 2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonsäure (Racemat)
90 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 wurden in 3 ml Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 2h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 2.5 ml DMSO und 2.5 ml Acetonitril verdünnt und direkt durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 59 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min., m/z = 517 (M+H) !H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 1.76 - 1.89 (m, 1H), 2. 14 - 2.27 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 4.03 - 4. 1 1 (m, 2H), 4.49 (dd, 2H), 6.25 - 6.34 (m, 1H), 7. 15 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 1 1.93 (br.s, 1H).
Folgende Verbindungen in der Tabelle 2 (Beispiele 16 bis 19) wurden analog zu Beispiel 1 aus den entsprechenden Vorstufen unter sauren Hydrolysebedingungen hergestellt:
Tabelle 2: (Alle LC-MS-Daten sind nach Methode 1 gemessen worden).
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Vorstufe Analytische Daten
(Ausbeute)
16 4-(5 -Chlor- 1 ,2,3 ,4-tetr ahydronaphthalen- 1 - Bsp. 12 LC-MS: Rt = 0.99 min., m/z = yl)-3,5-dioxo-2-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3- 483 (M+H)+.
yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-
Ή-NMR (500MHz, CD2C12): carbonsäure (Racemat)
5 [ppm]= 1.76 - 1.89 (m, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 1H), 2.34 - oH 2.46 (m, 1H), 2.70 - 2.81 (m,
1H), 3.07 (br. d, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 4.49 (dd, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.55 (br. d, 2H), 7.69 (d, 2H),
(65% d.Th.) c 12.0 (br.s, 1H).
17 2-( 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydro- 1 H- Bsp. 9 LC-MS: Rt = 0.92 min., benzimidazol-5 -yl) -3 ,5 -dioxo-4- [( 1 R) -4- m/z = 502 (M+H)+.
(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden- 1 -yl] - 2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-
!H-NMR (500MHz, CD2C12): carbonsäure (R-Enantiomer)
δ [ppm]= 2.43 - 2.54 (m, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 1H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.58 (d, 1H). Beispiel IUPAC-Name / Struktur Vorstufe Analytische Daten
(Ausbeute)
19 2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3- Bsp.14 LC-MS: Rt= 1.02 min., benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-4-[5- m/z = 503 (M+H)+.
(trifluormethyl)-l ,2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-
!H-NMR (500MHZ, CD2C12): tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonsäure
5 [ppm]= 1.76 - 1.89 (m, 1H), (Racemat)
2.14 - 2.27 (m, 1H), 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.41 (s, 1H), 6.25 - 6.33 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 7.56 (d, 1H).
(64% d.Th.)
Beispiel 20
2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonsäure (R-Enantiomer)
95 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 wurden in 1.9 ml Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und 5 min kräftig gerührt. Der entstandene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 58 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min., m/z = 505 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm] = 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.56 (d, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden:
Abkürzungen:
B-l. Enzymatischer Chymase-Assav
Als Enzymquelle wird rekombinante humane Chymase (exprimiert in HEK293 Zellen) oder Chymase aufgereinigt aus Hamsterzungen benutzt. Als Substrat für Chymase wird Abz-HPFHL- Lys(Dnp)-NÜ2 benutzt. Für den Assay werden 1 μΐ einer 50-fach konzentrierten Lösung von Testsubstanz in DMSO, 24 μΐ Enzymlösung (Verdünnung 1 :80.000 human oder 1:4.000 Hamster) und 25 μΐ Substratlösung (finale Konzentration 10 μΜ) in Assaypuffer (Tris 50 mM (pH 7.5), Natriumchlorid 150 mM, BSA 0.10%, Chaps 0.10%, Glutathion 1 mM, EDTA 1 mM) in einer weißen 384-Loch Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) zusammengegeben. Die Reaktion wird 60 min bei 32 Grad inkubiert und die Fluoreszenz- Emission bei 465 nm nach Anregung mit 340 nm wird in einem Fluoreszenz-Reader z.B. Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Schweiz) gemessen.
Eine Testverbindung wird auf der gleichen Mikrotiterplatte in 10 verschiedenen Konzentrationen von 30 μΜ bis 1 nM in Doppelbestimmung getestet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle Assaykomponenten ohne Enzym = 100% Inhibition) und ICso-Werte mit einer hauseigenen Software kalkuliert. Verbindungen im Sinne der Erfindung, die in diesem Assay getestet wurden, hemmten die Chymaseaktivität mit einem IC50- Wert kleiner 10 μΜ. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative ICso-Werte sind in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben:
B-2. Kontraktionsmessung an isolierten Aortenringen vom Hamster
Männliche Syrische Hamster (120-150 g) wurden mit Kohlendioxid euthanisiert. Die Aorta wurde präpariert und in eiskalten Krebs-Henseleit-Puffer gelegt. (Zusammensetzung in mmol/1: Natriumchlorid 112, Kaliumchlorid 5.9, Calciumchlorid 2.0, Magnesiumchlorid 1.2, Natriumdihydrogenphosphat 1.2, Natriumhydrogencarbonat 25, Glucose 11.5). Die Aorta wurde in 2 mm lange Ringe geschnitten, in ein Organbad gefüllt mit 5 mL Krebs-Henseleit Puffer übertragen und an einen Myographen (DMT, Dänemark) angeschlossen. Der Puffer wurde auf 37°C gewärmt und mit 95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid begast. Um die isometrische Muskelkontraktion zu messen, wurden die Aortenringe zwischen zwei Haken montiert. Einer der Haken war mit einem Druckaufnehmer verbunden. Der zweite Haken war beweglich und erlaubte eine präzise Einstellung der Vorlast nach einem von Mulvany und Halpern beschriebenen Protokoll (Circulation Research 1977; 41 :19-26). Vor jedem Experiment wurde die Ansprechbarkeit des Präparates durch Zugabe von kaliumhaltiger Krebs-Henseleit-Lösung (50 mmol/1 KCl) überprüft. Mit einem künstlichen Peptid Angiotensin 1-18 wurde eine Kontraktion der Aortenringe induziert. Das Angiotensin 1-18 wird unabhängig von ACE zu Angiotensin II umgewandelt. Anschließend wurden die Aortenringe mit der Testsubstanz 20 Min inkubiert und die Kontraktionsmessung wiederholt. Die Chymase- Inhibition wird als Reduktion der von Angiotensin 1-18 induzierten Kontraktion dargestellt.
B-3. Isoprenalin-induziertes Herzfibrosemodell im Hamster
Für die Versuche wurden männliche Syrische Hamster mit einem Körpergewicht von 130-160 g verwendet. Herzhypertrophie und Herzfibrose wurden durch eine tägliche subkutane Injektion von 20 mg/kg Isoprenalin über 7 Tage induziert. Die Testsubstanz wurde den Tieren oral 2 Stunden vor der Injektion des Isoprenalins appliziert. Kontrollgruppen wurden entsprechend mit Lösungsmitteln subkutan und oral behandelt. Am Ende des Versuches wurden die Herzen entnommen, gewogen und fixiert. Das fibrotische Gewebe wurde auf den histologischen Schnitten aus den Herzen mit Hilfe der Siriusrot-Färbung markiert. Anschließend wurde die fibrotische Fläche planimetrisch bestimmt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5 -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-** oder Sauerstoff steht, worin ** für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R3 für
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R11 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder -N(R14R15) steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)- alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin
R14 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)- Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R11 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
Ring Q für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht, worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C )- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin zwei an ein Kohlenstoff atom von 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl gebundene (Ci-C6)-Alkyl-Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
R16 für Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher R1 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R3 für
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, R9 für Wasserstoff steht,
Rio fur Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R11 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder -N(R14R15) steht, worin
R14 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff oder (G-C )-Alkyl steht, oder
R11 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
RJ für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, G1 für C=0 oder S02 steht, G2 für CR21AR21B, NR22, O oder S steht, worin R21A fur Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R21B für wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R21A und R21B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R22 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R19 für Fluor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R20 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, R4 für Chlor oder Trifluormethyl steht, R3 für
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,
R9 für Wasserstoff steht,
Rio fur Wasserstoff steht,
R11 für Methoxy oder Ethoxy steht,
oder
R11 für eine Gruppe der Formel
(d-1) (e-1)
steht, worin
## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht, für eine Gruppe der Formel steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher eine Verbindung der Formel (II)
in welcher oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumnitrit und einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (II-l) in welcher oben angegebene Bedeutung hat, diazotiert, und das Diazoniumsalz gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
(ΠΙ), in welcher
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher
R3 und T1 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel, gegebenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, anschließend unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder
Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher
A, m, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (I-l)
in welcher
A, m, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R1A für Wasserstoff steht, hydrolisiert, oder
[B] eine Verbindung der Formel (V) in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder B einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher
R1A für Wasserstoff steht, und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert, anschließend die Säurefunktion verestert zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und R1B für (Ci-C4)-Alkyl steht, und diese anschließend analog zu Verfahren [A] unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher
A, m, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in eine Verbindung der Formel (1-2)
in welcher
A, m, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R1B für (Ci-C4)-Alkyl steht, überführt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (1-2) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (I-l) in welcher A, m, R3 und R4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und
R1A für Wasserstoff steht, hydrolisiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (1-1) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen. 9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-
Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Diuretika, Kinase-Inhibitoren, Matrixmetalloprotease-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylat- cyclase und Phosphodiesterase-Inhibitoren.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines
Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3338780A1 (de) 2016-12-20 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von chymaseinhibitoren zur behandlung von endometriose, post-operativer fibrose und erkrankungen die durch fibrosebildung gekennzeichnet sind
CN113811530B (zh) * 2019-07-03 2022-07-19 南京明德新药研发有限公司 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022135534A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 取代的含氮双环化合物及其用途
WO2022135514A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
WO2023194222A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Socpra Sciences Santé Humaines S.E.C. Inhibitors of chymase for use in the selective resolution of thrombi in thrombotic or thromboembolic disorders
CN117510426A (zh) * 2024-01-04 2024-02-06 山东国邦药业有限公司 一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2181360C2 (ru) * 1996-09-06 2002-04-20 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе
CN1209368C (zh) * 1998-02-17 2005-07-06 日本化药株式会社 新的乙酰胺衍生物及其用途
JP2003342265A (ja) * 2002-05-22 2003-12-03 Senju Pharmaceut Co Ltd トリアゾリジン誘導体およびその医薬用途
US8501749B2 (en) * 2009-01-30 2013-08-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaquinazolinediones chymase inhibitors
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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